血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对原发性高血压病人缺血性脑卒中一级预防作用的网状Meta分析

相耐兵，李青芳，贾玉娟，侯玉立

脑卒中是我国成年人死亡的主要原因。一项涉及106 281例既往无心血管疾病病人研究显示，我国脑卒中死亡人数居高不下的主要原因是吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、家族卒中史，其中，高血压是导致脑卒中的主要可控危险因素[1]。美国最新高血压指南指出，一线口服降压药物包括噻嗪类利尿剂(thiazide diuretics)、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)、 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptorblocker，ARB)及钙通道阻滞剂(calcium channel blockers，CCB)[2]。其中ARB类药物不仅具有降压作用，并且通过抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphoinosit-ide 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt)信号传导通路、有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号转导通路及Toll样受体(Toll-like receptors，TLR)发挥神经保护作用[3]。因此，ARB类降压药对脑卒中一级预防具有重要的作用。目前临床上多数是关于ARB类降压药物与其他类型降压药比较的随机对照试验，关于ARB类降压药对脑卒中一级预防的有效性报道较少。本研究利用网状Meta分析模型，观察ARB类降压药对原发性高血压病人脑卒中一级预防的疗效，并对不同类型ARB类降压药的疗效进行比较排序，以期指导临床用药。

1 资料与方法

1.1 技术路线 首先绘制流程图，阐述本研究技术路线，指导研究有序进行，包括制定纳入及排除标准、制定文献检索策略并检索相关数据库、文献筛选及数据收集、质量评价、数据录入并进行统计学分析。详见图1。

图1 研究技术路线图

1.2 研究方法

1.2.1 纳入和排除标准 纳入标准：研究类型为随机对照试验，语种不限；研究对象为原发性高血压病人[收缩压≥130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压≥80 mmHg[2]]，既往无脑卒中发作史，不受病人年龄、性别、地区影响；干预措施主要为ARB类降压药的一种或几种，包括厄贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、阿奇沙坦、奥美沙坦、伊普沙坦等降压药的一种或几种；对照组为噻嗪类利尿药、β-受体阻滞剂(beta receptor blocking agent，β-blockers)、CCB类降压药、ACEI类降压药、ARB类降压药、α受体阻滞剂(alpha receptor blocking agent，α-blockers)或安慰剂中的一种或几种，干预时间不限；结局指标包括致命性脑卒中和非致命性脑卒中。排除标准：非随机对照试验；研究对象为继发性高血压病人；纳入和排除标准不详的研究；干预措施不详的研究；存在明显的错误或纳入研究数据具体不详并无法提取数据的研究。

1.2.2 文献检索 中文数据库包括中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库等；英文数据库包括PubMed、Cochrane Library、EMbase等。计算机检索建库至2020年3月发表的、关于不同类型ARB降压药对既往无脑卒中病史的原发性高血压病人脑卒中一级预防的随机对照试验。对报道信息不全或数据存在一定问题的研究，联系作者尽可能补充遗漏的信息。

检索策略：中文检索策略为“高血压”和(“血管紧张素受体拮抗剂”或“血管紧张素受体阻断剂”或“厄贝沙坦”或“氯沙坦”或“缬沙坦”或“替米沙坦”或“坎地沙坦”或“阿奇沙坦”或“奥美沙坦”或“伊普沙坦”)和(“缺血性脑卒中”或“脑梗”或“脑血管疾病”或“脑血管闭塞”或“脑血管意外”或“脑梗塞”或“脑血栓”或“缺血性脑病”或“中风”或“卒中”)。英文检索策略为(“hypertension”or“blood pressure，high”or“blood pressures，high”or“high blood pressure”or“high blood pressures”)and(“angiotensin receptor antagonists”or“antagonists，angiotensin receptor”or“receptor antagonists，angiotensin” or“angiotensin receptor blockers”or“receptor blockers，angiotensin”or“angiotensin Ⅱ receptor antagonists”or“angiotensin Ⅱ receptor blockers”or“irbesartan”or“losartan”or“valsartan”or“telmisartan”or“candesartan”or“azilsartan”or “olmesartan”or“epsartan”)and“stroke”。同时根据数据库要求不同调整具体格式。

1.2.3 文献筛选及数据收集 文献筛选：由两位研究员独立按照检索策略，对所有数据库进行原始检索，得到所有可能与本研究相关的文献。之后通过阅读文献标题及摘要，排除与本研究明显无关的文献。最后通读全文，根据纳入及排除标准，对文献进行筛选。若筛选过程中遇到分歧，经过讨论达成一致或与第三方协商解决。

数据收集：绘制文献信息提取图表，由两位研究员独立对纳入文献进行信息提取，提取过程中遇到分歧与第三方协商解决。提取信息包括纳入研究题目、作者、发表时间、干预措施、干预组与对照组样本量、各组脑卒中发生数量、随访时间、随机分配方法、分配隐藏、盲法、失访或退出情况等。

1.2.4 文献质量评价 根据Cochrane风险偏倚评估工具(The Cochrane Collaboration′s Tool for Assessing Risk of Bias)对纳入的文献进行质量评价，评价内容包括：选择偏倚，即是否采用随机对照方法进行分组，随机方法是否正确，是否采用分配隐藏、分配隐藏正确与否；实施偏倚，对研究者和受试者是否采用盲法，若采用盲法，对具体采用何种盲法进行详细描述；测量偏倚，对研究结果评价者是否采用盲法，是否避免评价者主观因素对数据收集的影响；随访偏倚，即研究结果的完整性如何，是否存在失访及退出情况，各组失访和退出人数，失访和退出的原因及作者是否对失访和退出人群进行分析处理、是否消除失访和退出对研究结果的影响；报告偏倚，即是否存在选择性报告研究结果。

1.3 数据分析 根据最终收录的文献提取信息，应用Stata15.1软件进行网状Meta分析。首先绘制各种干预措施直接比较的网状图，确保网状图中所有端点均为ARB类降压药，若网状图存在不是ARB类降压药的端点，补充纳入该端点代表药物对脑卒中一级预防的随机对照试验，完善整个网状图，使不同类型ARB降压药之间存在直接或间接可比性。若网状图中存在“闭环”，对形成“闭环”的不同比较进行不一致性检验，结果以相对危险度(RR)及95%置信区间(95% confidence interval，95%CI)表示，若RR值接近1，说明不同比较之间不一致性越低，具有可比性。绘制结果输出图及树状图，对输出的结果及树状图进行分析，比较不同ARB类降压药对脑卒中一级预防的有效性，并描述这些比较是否有统计学意义。绘制漏斗图，应用Stata15.1对纳入数据进行发表偏倚检测，评估纳入研究是否存在发表偏倚及小样本效应。若纳入研究均集中于中线附近，且基本呈对称分布，说明发表偏倚对本研究影响较小。绘制比较各种药物疗效的疗效排序图，疗效图中曲线下面积越小，说明药物疗效越好，对最终纳入的药物进行疗效排序，比较对脑卒中的预防效果。

2 结 果

2.1 文献检索结果及基本特征 根据检索策略，通过计算机检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库、PubMed、Cochrane Library、EMbase等数据库，共检索到相关文献2 888篇。使用EndNote进行初步筛查，剔除重复文献368篇，得到2 520篇文献。阅读文献标题及摘要，删除明显不符合研究要求的文献2 275篇，剩余文献245篇。最后通读全文，得到符合研究的文献7篇，共纳入7项研究。对纳入的7项研究应用Stata15.1软件进行预处理，得到网状图，由于网状图中存在非ARB类降压药的端点，之后补充5项研究，共12项研究[4-15]。12项研究涉及27 271例病人，包括8种药物，分别为氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、硝苯地平、氨氯地平、安慰剂、马来酸依那普利叶酸片。文献检索流程及结果见图2，纳入文献基本特征见表1。

图2 文献检索流程及结果

表1 纳入文献基本特征

2.2 纳入文献的质量评价 根据Cochrane风险偏倚评估工具对纳入的研究进行质量评价。选择偏倚：纳入的12项研究均采用随机方法进行分组，6项研究采用分配隐藏；实施偏倚和测量偏倚，纳入的12项研究中6项采用盲法，且均为双盲；随访偏倚，纳入的12项研究中有6项存在失访或退出，主要是由于随访周期过长或严重药物不良反应导致的，其余6项无失访或退出情况；报道偏倚，纳入的12项研究均未报道偏倚。纳入的研究相对偏倚性较大，循证医学价值一般。详见表2。

表2 纳入文献的质量评价

2.3 统计分析结果

2.3.1 网状图 多种干预措施(多种降压药)对脑卒中一级预防疗效直接比较的网络图。详见图3。

图3 多种干预措施直接比较的网络图

2.3.2 不一致性检验结果 两项不一致性检验结果RR值均接近于1，说明纳入研究直接比较与间接比较差异不大，可进行一致性分析。详见图4。

图4 不一致性检验结果

2.3.3 网状Meta分析结果 氯沙坦与缬沙坦[RR=0.59，95%CI(0.13，2.65)]、坎地沙坦[RR=0.39，95%CI(0.08，1.81)]、厄贝沙坦[RR=0.49，95%CI(0.02，10.79)]相比，缬沙坦与坎地沙坦[RR=0.65，95%CI(0.12，3.61)]、厄贝沙坦[RR=0.83，95%CI(0.03，19.83)]相比，厄贝沙坦与坎地沙坦[RR=0.78，95%CI(0.03，19.10)]相比，差异无统计学意义，但不能否认存在临床差异。对脑卒中一级预防的疗效而言，氯沙坦与缬沙坦[RR=0.59，95%CI(0.13，2.65)]、坎地沙坦[RR=0.39，95%CI(0.08，1.81)]、厄贝沙坦[RR=0.49，95%CI(0.02，10.79)]相比，氯沙坦疗效更好；缬沙坦与坎地沙坦[RR=0.65，95%CI(0.12，3.61)]、厄贝沙坦[RR=0.83，95%CI(0.03，19.83)]相比，缬沙坦疗效更好；厄贝沙坦与坎地沙坦[RR=0.78，95%CI(0.03，19.10)]相比，厄贝沙坦效果更好。网状Meta分析数据输出图见图5，网状Meta分析树状图见图6。

图5 网状Meta分析数据输出图

图6 网状Meta分析树状图

2.3.4 发表偏倚 对纳入的12项研究进行发表偏倚分析，纳入的12项研究均集中于中线附近，基本呈对称分布，表明发表偏倚对本研究的影响较小。详见图7。

图7 发表偏倚的漏斗图(A为缬沙坦；B为氨氯地平；C为硝苯地平；D为厄贝沙坦；E为马来酸依那普利叶酸片；F为氯沙坦；H为安慰剂；G为坎地沙坦)

2.3.5 药物疗效排序 对ARB类降压药而言，氯沙坦对脑卒中的一级预防疗效较好，其余依次为缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦。详见图8。

图8 药物疗效排序

3 讨 论

脑卒中包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中约占全部脑卒中人数的70%[16-17]。由于缺血性脑卒中导致致残率、致死率均较高，缺血性脑卒中的二级预防已得到人们的普遍重视，但对缺血性脑卒中的一级预防缺乏相关认识。脑卒中的一级预防主要指对既往无脑卒中病史，但存在引发脑卒中危险因素高危人群的预防，通过改变不健康的生活饮食习惯、作息规律，改善可控制的危险因素(高血压、糖尿病、高脂血症、心血管疾病、吸烟、饮酒、肥胖、精神心理压力等)达到降低脑卒中发生率的目的[18-20]。高血压是导致脑卒中的主要可控危险因素，其中脑卒中人群高血压发病率为88%[16]。

ARB类降压药通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，达到抑制血管平滑肌收缩和水钠潴留，降低血压目的。脑卒中一级预防的机制[3]：①脑组织存在独立的肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)，RAS产生的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)与脑组织1型AngⅡ受体结合，刺激脑组织内氧化应激反应、炎症反应，而ARB类降压药可抑制AngⅡ与脑组织内1型AngⅡ受体结合，达到保护脑组织的目的。②神经系统广泛存在PI3K/Akt信号通路，ARB类降压药通过该信号通路刺激一氧化氮合酶活性，促使一氧化氮产生，发挥脑组织保护作用。③脑组织中广泛存在MAPK信号传导通路，ARB类降压药通过直接或间接途径抑制MAPK信号传导通路中的Jun氨基端激酶信号通路及p38 MAPK信号通路，抑制由该通路产生的氧化应激反应及炎症反应，发挥神经保护作用。④相关研究表明，神经元组织损伤后释放危险因子与TLR结合，从而产生氧化应激及炎症反应，ARB类降压药可抑制危险因子与TLR结合，从而发挥神经保护作用[17，21]。

ARB类降压药的多种神经保护机制证实ARB类降压药在脑卒中一级预防中的可能作用。目前临床关于ARB类降压药对脑卒中预防疗效的随机对照试验较多，但缺乏ARB类降压药直接比较的证据，每种ARB类降压药对脑卒中的一级预防是否存在差异？若存在差异，哪种ARB类降压药对于脑卒中的一级预防更有效？临床尚无定论。本研究收集关于ARB类降压药对脑卒中一级预防的随机对照试验，利用网状Meta分析方法，对研究信息进行整合、比较，得到常见的几种ARB类降压药对脑卒中一级预防有效性的排序图，其中，氯沙坦疗效最好，其余依次为缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦。本研究中氯沙坦与缬沙坦[RR=0.59，95%CI(0.13，2.65)]、坎地沙坦[RR=0.39，95%CI(0.08，1.81)]、厄贝沙坦[RR=0.49，95%CI(0.02，10.79)]相比，缬沙坦与坎地沙坦[RR=0.65，95%CI(0.12，3.61)]、厄贝沙坦[RR=0.83，95%CI(0.03，19.83)]相比，厄贝沙坦与坎地沙坦[RR=0.78，95%CI(0.03，19.10)]相比，差异均无统计学意义。分析原因可能为本研究纳入文献的样本量有限或缺乏各种ARB类降压药之间直接比较的证据。

本研究存在以下不足：①纳入的个别文献未采用盲法及分配隐藏，文献质量较低；②纳入的个别文献存在ARB类降压药组与安慰剂组比较，安慰剂组给予的治疗无统一标准；③纳入的个别文献随访时间过短，且各研究随访时间不统一，可能导致某些研究因随访时间过长，夸大了脑卒中发病率，而在某些研究中因随访时间太短降低脑卒中发病率；④对照组与干预组给药次数及给药剂量无统一标准，各类降压药生产厂家不同，可能对分析结果造成一定的误差；⑤缺乏近3年的原始研究，导致研究结果及结论缺乏时效性。

本研究对纳入的4种不同类型ARB类降压药干预原发性高血压病人脑卒中一级预防的有效性进行比较，氯沙坦疗效最好，其余依次为缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦。虽然4种降压药之间比较差异无统计学意义，但不能忽视存在的临床差异。今后通过纳入各类样本数量更大及循证学价值更高的临床随机对照试验，可能得到关于不同类型ARB降压药对脑卒中一级预防有效性的比较，进而指导临床用药。