阿法替尼联合贝伐珠单抗对非小细胞肺癌患者血清肿瘤标志物及免疫功能的影响

付培彪，邹明雷，吕晶晶，李 丽

（焦作市第二人民医院，河南 焦作454001）

肺癌作为常见恶性肿瘤，恶性程度高且预后较差，是导致癌症相关死亡的重要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%以上，多数患者就诊时已处于局部晚期或存在远处转移，错失了手术最佳治疗时机[1]。含铂药物化疗是治疗NSCLC重要方法，但总体治疗效果并不理想[2]。近年来有研究指出，肿瘤的生长及转移与新生血管形成具有密切联系，新生血管可为肿瘤生长提供所需养分，为此以抗新生血管治疗为切入点，能够为NSCLC的治疗提供新思路[3]。鉴于此，本研究联合阿法替尼、贝伐珠单抗治疗NSCLC，取得了理想效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年10月—2019年10月我院收治的NSCLC患者86例，按随机数字表法将其分为两组，每组43例。观察组男27例，女16例；年龄27～68岁，平均（46.28±4.13）岁；肿瘤分期：Ⅲ期30例、Ⅳ期13例；病理类型：腺癌10例、鳞癌33例。对照组男25例，女18例；年龄29～68岁，平均（46.34±4.18）岁；肿瘤分期：Ⅲ期27例、Ⅳ期16例；病理类型：腺癌12例、鳞癌31例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究获医院伦理委员会批准。纳入标准：经影像学、组织学及活体病理学检查确诊为NSCLC；TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；患者及家属知情同意并签署知情同意书；预计生存期≥6个月。排除标准：卡式评分＜70分；对本研究所用药物不耐受；合并免疫系统疾病；存在放化疗禁忌证；肝、肾功能不全。

1.2 方法 对照组采用卡铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H10920028）联合培美曲塞（江苏奥赛康药业有限公司，国药准字H20080624）治疗，静脉滴注300 mg/m2卡铂、500 mg/m2培美曲塞。观察组在对照组基础上静脉滴注75 mg/kg贝伐珠单抗[Roche Pharma(Schweiz)Ltd.，批准文号S20170036]，并口服阿法替尼（Boehringer Ingelheim International GmbH，批准文号H20170071），1片/次，1次/d。21天为1个疗程，连续治疗4个周期。

1.3 观察指标（1）血清肿瘤标志物：治疗前后，采用酶联免疫吸附法测定血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（BFGF）水平。（2）免疫功能：治疗前后采用流式细胞仪（EPICSELITE ESP型，美国Beckman Coulter公司提供）测定CD3+、CD4+及CD8+。（3）观察记录两组患者恶心呕吐、高血压及肝功能异常等不良反应的发生情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS20.0统计学软件，计数资料以n（%）表示，采用χ2检验；计量资料用±s表示，采用t检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后VEGF及BFGF水平比较 见表1。

2.2 两组治疗前后免疫功能比较 见表2。

2.3 两组不良反应比较 观察组43例，恶心呕吐10例、高血压5例、肝功能异常5例、肾功能异常2例；对照组恶心/呕吐12例、高血压4例、肝功能异常6例，肾功能异常3例。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1两组治疗前后VEGF及BFGF水平比较（±s，ng/L）

表1两组治疗前后VEGF及BFGF水平比较（±s，ng/L）

两组治疗前VEGF及BFGF水平比较，P＞0.05；两组治疗后VEGF及BFGF水平比较，P＜0.05；同组治疗前后VEGF及BFGF水平比较,P＜0.05。

组别 n VEGF BFGF观察组 治疗前 43 513.65±95.36 28.42±8.11治疗后 43 268.51±70.92 15.16±5.83对照组 治疗前 43 513.84±95.17 28.37±7.94治疗后 43 371.19±82.04 19.75±6.22

表2两组治疗前后CD3+、CD4+、CD8+比较（±s，%）

表2两组治疗前后CD3+、CD4+、CD8+比较（±s，%）

两组治疗前，CD3+、CD4+、CD8+比较，P＞0.05；两组治疗后，CD3+、CD4+、CD8+比较，P＜0.05；同组治疗前后，CD3+、CD4+、CD8+比较，P＜0.05。

组别 n CD3+ CD4+ CD8+观察组 治疗前 43 60.88±7.36 22.41±4.39 41.65±5.01治疗后 43 67.91±9.36 25.06±6.34 43.98±4.49对照组 治疗前 43 59.79±6.59 21.58±3.96 40.12±4.63治疗后 43 63.37±8.52 22.13±5.70 41.54±5.45

3 讨论

随着放化疗水平的不断进步，其对NSCLC的疗效有所提高，但总体缓解率仍不理想，5年总生存率仅为15%，同时化疗不良反应较多，对患者生活质量及治疗依从性影响较大，故积极探寻一种安全且高效的治疗方案以提升NSCLC治疗效果显得尤为重要。目前基于新生血管在肿瘤发生、发展中发挥的重要作用，抑制新生血管已成为NSCLC治疗中一种新的模式[4]。

肿瘤新生血管生成与血管促进及抑制因子失衡有关，而酪氨酸激酶具有促进血管新生作用，故可通过抑制酪氨酸激酶的活性，达到抗血管新生的作用[5]。阿法替尼属于表皮生长因子受体酪氨酸激酶

抑制剂，其共价键能够特异性结合EGFR、HER2，进而抑制酪氨酸激酶的活性，阻断EGFR-HER2信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖和转移[6]。同时在抗血管新生方案中，可通过对肿瘤生长因子的分泌进行抑制，进而降低其对血管内皮细胞的刺激，抑制血管新生。贝伐珠单抗属于重组人源化单克隆抗体，能够聚集VEGF，改善血管通透性，并可对VEGF配体进行阻断，阻碍新生血管生成[7]。BFGF可加快细胞纤维成长，并能与VEGF相互促进，提高血管新生能力[8-9]。研究结果显示，治疗后观察组VEGF、BFGF水平低于对照组，说明阿法替尼、贝伐珠单抗联合使用能够提升对NSCLC的治疗效果，降低血清肿瘤标志物水平，抑制新生血管生成，降低肿瘤细胞转移及侵袭能力。NSCLC患者存在不同程度的免疫功能紊乱，且化疗药物的使用将损伤患者生理机能，对患者免疫系统造成进一步损伤，降低患者免疫力[10]。本研究中，治疗后观察组CD3+、CD4+、CD8+高于对照组，两组不良反应发生率差异无统计学意义，提示出阿法替尼、贝伐珠单抗联合治疗有助于减轻肿瘤对NSCLC患者免疫功能的损伤，且不良反应并未增加。

综上所述，联合阿法替尼、贝伐珠单抗治疗NSCLC有助于增强抗肿瘤效果，下调血清肿瘤标志物水平，改善免疫功能，且安全性高，值得推广应用。