多模式磁共振成像指导下觉醒型脑卒中再灌注治疗的临床研究

储小雨，陈巨罗，王幼萌，孙中武

急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke, AIS)是我国最常见的卒中类型，约占我国卒中的69.6%～77.8%。AIS首要治疗目标是在有效的时间窗内使闭塞的血管再通、恢复血流，进而减少梗死体积，改善患者的预后。循证医学研究证实静脉溶栓或机械取栓是再灌注治疗的主要方法。觉醒型脑卒中(wake-up strokes, WUS)是指入睡时无新发卒中表现，但觉醒后患者本人或被目击者发现新发卒中的症状和体征的急性缺血性脑卒中。有研究表明WUS约占AIS的25%，因其不能确定具体发病时间，故WUS往往不采用再灌注治疗。近年有研究显示WUS患者通过多模式磁共振成像(magnetic resonance imagin，MRI)或电子计算机断层扫描(computed tomography,CT)评估，部分患者可行再灌注治疗，且取得较好的临床转归。该研究旨在探讨应用多模式MRI指导下对WUS患者行再灌注治疗的安全性和有效性，为临床再灌注治疗WUS患者工作提供依据。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性纳入安徽医科大学第一附属医院及阜阳市人民医院2018年5月―2019年12月收治的AIS患者300例，其中WUS接受再灌注治疗(WUS再灌注治疗组)62例(采用桥接治疗7例：大脑中动脉M1 4例，颈内动脉末端2例，基底动脉1例)；WUS未接受再灌注治疗(WUS未再灌注治疗组)84例；发病时间明确且接受再灌注治疗组154例(其中桥接治疗19例：大脑中动脉M1 11例，颈内动脉末端5例，基底动脉3例)。

再灌注治疗纳入标准: 依据《2018 AHA/ASA急性缺血性卒中的早期管理指南》及《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》，有持续神经功能缺损的症状和体征，头颅CT排除颅内出血，确诊为AIS患者。静脉溶栓排除标准:颅内出血(包括脑实质出血、脑室内出血、蛛网膜下腔出血、硬膜外/下血肿等)；既往颅内出血史；近3个月有严重头颅外伤史或卒中史；颅内肿瘤、巨大颅内动脉瘤；近期(3个月)有颅内或椎管内手术；近2周内有大型外科手术；近3周内有胃肠或泌尿系统出血；活动性内脏出血；主动脉弓夹层；近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺；收缩压≥24.00 kPa，或舒张压≥13.33 kPa；急性出血倾向，包括血小板计数低于<100×10/L，或其他情况；24 h内接受过低分子肝素治疗；口服抗凝剂且国际标准化比值(international normalized ratio,INR)>1.7或血浆凝血酶原时间(prothrombin time,PT)>15 s；48 h内使用过凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂，或其他实验室检查指标异常，如活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、INR、血小板计数、凝血酶时间(thrombin time,TT)等；血糖<2.8 mmol/L或> 22.2 mmol/L。

1.2 研究方法

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临床资料收集 收集患者性别、年龄、吸烟史、是否心房颤动、收缩压、舒张压、血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)、C型反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、入院时美国国立卫生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale,NIHSS)评分、24 h NIHSS评分、入院时改良Rankin评分量表(modified Rankin scale,mRS)评分及90 d mRS评分等。

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再灌注治疗方法 发病时间明确且发病时间≤4.5 h则予以阿替普酶(rt-PA,0.9 mg/kg)静脉溶栓，对于大血管闭塞，依据多模式MRI评估：灌注加权成像(perfusion-weighted imaging,PWI)/核心梗死体积不匹配者(低灌注与核心梗死体积比≥1.8，缺血半暗带体积>15 ml)予以血管内治疗。WUS患者依据多模式MRI评估：弥散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)/液体衰减反转回复(fluid-attenuated inversion recovery,FLAIR)不匹配者(DWI显影，而FLAIR未显影)予以静脉溶栓，对于大血管闭塞者直接桥接治疗；DWI/FLAIR匹配者不予以静脉溶栓，但对于大血管闭塞，如果存在PWI/核心梗死体积不匹配者予以血管内治疗。

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观察、评价指标 入组患者行入院时、24 h NIHSS评分以及入院时、90 d mRS评分,记录入院24 h内是否有症状性脑出血并发症，评价临床转归。24 h NIHSS评分较入院时NIHSS评分降低≥4分为有效；90 d mRS 0～2分为转归良好, >2分者为转归不良。

2 结果

2.1 WUS再灌注治疗组和WUS未再灌注治疗组一般资料及疗效比较

WUS再灌注治疗组和WUS未再灌注治疗组患者在性别、年龄、吸烟史、是否心房颤动、收缩压、舒张压、、血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、HCY、CRP、入院NIHSS评分等一般资料方面差异无统计学意义，见表1。治疗后24 h、90 d疗效的比较显示：WUS再灌注治疗组有38例(61.3%)，WUS未再灌注治疗组有32例(38.1%)，24 h NHISS评分较入院时下降≥4分、90 d mRS评分≤2分，差异有统计学意义(

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=0.018)；WUS再灌注治疗组3例(4.8%)出现症状性脑出血，2例(3.2%)死亡，而WUS未再灌注治疗组2例(2.3%)出现症状性脑出血，2例(2.3%)死亡，两组间差异无统计学意义。

表1 WUS再灌注治疗组和WUS未再灌注治疗组一般资料及疗效比较

2.2 WUS再灌注治疗组和发病时间明确再灌注治疗组一般资料及疗效的比较

WUS再灌注治疗组和发病时间明确再灌注治疗组患者在性别、年龄、吸烟史、是否心房颤动、收缩压、舒张压、血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、HCY、CRP、入院NIHSS评分等一般资料差异无统计学意义，见表2。治疗后24 h、90 d疗效的比较显示：WUS再灌注治疗组有38例(61.3%)、发病时间明确再灌注治疗组有96例(62.3%)，24 h NHISS、90 d mRS评分较基线水平改善，两组间差异无统计学意义；WUS再灌注治疗组3例(4.8%)出现症状性脑出血，2例(3.2%)死亡，而发病时间明确再灌注治疗组5例(3.2%)出现症状性脑出血,4例(2.6%)死亡，两组间差异无统计学意义。

表2 WUS再灌注治疗组和发病时间明确再灌注治疗组一般资料及疗效的比较

3 讨论

在有效的时间窗内使闭塞的血管恢复血流是对AIS患者最重要的治疗措施，再灌注治疗基于“缺血半暗带”理论，更强调了“时间就是大脑” 的重要性。一项对11 816例AIS患者荟萃分析表明，卒中发病于清晨高发。基于早先一些病例报道显示，一部分WUS患者接受静脉溶栓或机械取栓治疗可能获益。近年来随着影像学的发展，多模式MRI序列DWI/FLAIR及PWI/V-DWI不匹配可确定核心梗死及缺血半暗带。一项多中心研究显示DWI/FLAIR不匹配提示脑梗死发病时间在4.5 h内，灵敏度62%，特异度78%。另有研究显示，使用多模式MRI对WUS患者进行扫描，DWI/FLAIR不匹配的患者，约90%的症状出现在发病的3 h内。而DEFUSE-3试验显示，在6～16 h内大血管闭塞的患者通过PWI/V-DWI评估，不匹配者可予以血管内治疗，90 d mRS评分较单纯药物组改善。Mourand et al回顾性分析41例前循环大血管闭塞的发病时间不详的患者，通过多模式MRI检查，DWI/FLAIR不匹配的患者行静脉溶栓或桥接治疗是安全有效的，90 d良好预后率达61%。以上研究显示，对不能明确发病时间的AIS患者(尤其是WUS)可以通过多模式MRI评估，为临床提供有价值的治疗策略。

本研究通过对146例WUS患者行多模式MRI检查，结果显示DWI/FLAIR不匹配和PWI/V-DWI不匹配大血管闭塞者有62例，予以再灌注治疗，90 d患者良好预后达61.3%，且与未行再灌注治疗的WUS患者比较并未增加症状性出血率及病死率。进一步将其与发病时间明确的AIS患者比较，90 d良好预后、症状性颅内出血率、病死率，两组之间差异无统计学意义，可见多模式MRI可筛选出WUS患者行再灌注治疗是安全有效的，提高了WUS患者的良好预后率，降低了致残率，但并未增加致死率。DAWN研究显示，WUS血管内治疗组或晚时间窗的患者在终点事件方面也有获益，症状性脑出血与6 h内行血管内治疗的患者比例是一致的，这也与该研究结果一致。由此可见通过对WUS患者行严格影像学评估，筛选出适合再灌注治疗的患者，淡化时间窗的限制，强调组织窗的重要性。Aguilar-Salinas et al报道1例在发病6 d后，予以再灌注治疗后，患者症状改善。Hakimelahi et al也发现，缺血性脑卒中发病30 h内，随着时间的延长，梗死体积并不增加，两者之间并无相关性。在众多因素中，时间只是影响卒中临床结局的一个因素。目前临床上开始关注于卒中后“组织时间窗”，即灌注与核心梗死体积的不匹配，而不仅仅关注于临床发病时间窗，这给予WUS患者再灌注治疗提供了契机，但“时间就是大脑”的理念仍是WUS再灌注治疗不变的主题。

综上所述，该研究表明，采用多模式MRI筛选WUS患者DWI/FLAIR不匹配者予以静脉溶栓，大血管闭塞的患者予以桥接治疗，对于晚时间窗的WUS患者如存在PWI/V-DWI不匹配予以血管内治疗等治疗措施是安全有效的。但该研究仅为回顾性，且受样本量的限制，具有一定的局限性；该研究结论有待于通过大样本、多中心的随机对照研究进一步证实。