基于SEER数据库分析原发性胃肠套细胞淋巴瘤临床特征及其预后影响因素

王 慧，张荣昊，黄 琦，吴婧婧，陈 玮，张明军

结外淋巴瘤是指发生于淋巴结外任何组织或器官的淋巴瘤。胃肠道是最常见的结外器官，约占所有病例的30%～40%。然而原发性胃肠道淋巴瘤并不常见，仅占胃肠道恶性肿瘤的1%～4%。其中原发性胃肠道套细胞淋巴瘤(primary gastrointestinal mantle cell lymphoma，PGIMCL)更为罕见，仅占原发性胃肠道淋巴瘤2%。套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)具有惰性和侵袭性的生物学行为，常规化疗疗效不佳，难治愈、易复发，生长迅速、浸润性强，大部分患者确诊时已达晚期，预后较差，中位生存期仅3～5年。由于PGIMCL的罕见性，鲜有文献报道其临床特征及预后因素。因此，大规模回顾性研究对深入了解PGIMCL具有重要意义。

SEER(Surveillance,Epidemiology, and End Results)数据库收录美国大部分州县人口发病、治疗、死亡等信息，是研究癌症临床特征的重要平台。该文基于SEER数据库，探索影响PGIMCL预后因素，为临床个体化诊疗及判断预后提供理论基础。

1 材料与方法

1.1 数据来源

通过SEER*Stat 软件(8.3.6版本，https://seer.cancer.gov/seerstat/)从SEER数据库(http://seer.cancer. gov/)中提取1983-2015年间诊断为PGIMCL所有患者的临床特征、诊疗过程及生存预后等信息。

1.2 病例纳入、排除标准

病例纳入标准包括：① 根据第三版国际肿瘤疾病分类标准(international classification of diseases for oncology，ICD-O-3)诊断为套细胞淋巴瘤(ICD-O-3编码：9673/3)(所有患者均通过组织病理学进行确诊，仅从临床表现、影像学和/或死亡证明或尸检报告中确诊的病例除外)。② 肿瘤原发部位局限于胃肠道，病变部位及编号：胃(C16.0～C16.9)，小肠(C17.0～C17.9)，结肠(C18.0～C18.9)，直乙交接处(C19.9)，直肠(C20.9)，肛管(C21.1)，泄殖腔源区(C21.2)，直肠、肛门、肛管重叠病变(C21.8)。③ 诊断年限局限于1983-2015年。病例排除标准包括：① 原发肿瘤超过1个或合并其他部位原发肿瘤；② 生存时间未知或低于30 d；③ 患者年龄小于18岁；④ 种族、临床分期、死亡原因、手术信息等基本信息未知或缺失。

1.3 提取并整理的临床病理变量

提取并整理的临床病理变量有种族、年龄、性别、诊断年限、原发部位、分期(淋巴瘤Ann Arbor分期)、治疗手段(手术、放疗、化疗)、死亡原因、生存状态、生存时间等。其中，种族进一步划分为白种人组、黑种人组、亚洲或太平洋岛民组,肿瘤原发部位进一步划分为胃部组(C16.0～C16.9)和肠道组[(C17.0～C17.9)、(C18.0～C18.9)、C19.9、C20.9、C21.1、C21.2、C21.8]，年龄进一步划分为高龄组(≥65岁)和低龄组(<65岁)。

1.4 统计学处理

使用Kaplan-Meier函数绘制PGIMCL患者的总生存率(overall survival，OS)和肿瘤特异性生存率(cause-specific survival，CSS)生存曲线，Log-rank 检验不同组别之间生存率的差异。单因素和多因素Cox比例风险回归模型评估各临床变量与预后的关系。用相应的95%

CI

的风险比(hazard ratio,

HR

)预测各变量对OS和CSS的影响。OS定义为在随访期内，从诊断之日起，直至任何原因所致的死亡。CSS定义为从诊断之日起，直至发生肿瘤相关性死亡。上述统计学分析均在R软件(3.61版本，http://www.r-project.org/)中进行。

P

<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床特征

共纳入符合条件的PGIMCL患者420例。PGIMCL确诊时的中位年龄是67(30～94)岁，小于40岁的患者仅占1.19 %。PGIMCL更倾向于男性易患，男女比例接近3 ∶1。就种族而言，以白种人多发，约占86.19%。根据淋巴瘤Ann Arbor分期，临床分期以晚期(Ⅲ/Ⅳ期)多见(56.43%)。PGIMCL多原发于肠道，其中肠道311例(74.05%)、胃109例(25.95%)。在治疗方面，化疗仍是最常见的治疗手段，大多(64.76%)患者进行了手术，极少数(5.95%)患者接受了放射治疗。见表1。

表1 原发性胃肠套细胞淋巴瘤患者的临床病理特征

2.2 生存分析

在入选的所有病例中，直至随访结束，共有222例死亡，其中160例发生PGIMCL相关性死亡。PGIMCL患者1、3、5、10年OS生存率分别为86.6%、71.9%、59.9%、36.9%；CSS生存率分别为90.5%、76.7 %、67.0%、48.4%。

2.3 单因素和多因素Cox回归分析

单因素Cox回归分析显示(表2、3)，年龄是影响OS(

HR

=2.254，95%

CI

为1.681～3.023，

P

<0.001)和CSS(

HR

=2.033，95%

CI

为1.446～2.858，

P

<0.001)的重要因素，高龄者(年龄≥65岁)OS及CSS较低。男性患者OS(

HR

=1.410，95%

CI

为1.029～1.934，

P

=0.033)和CSS(

HR

=1.491，95%

CI

为1.020～2.178，

P

=0.039)稍短于女性患者。原发部位不同，OS和CSS不同，原发于胃的PGIMCL患者生存期相对较短(OS: 胃

vs

肠道，

HR

=1.674，95%

CI

为1.266～2.215，

P

<0.001；CSS: 胃

vs

肠道，

HR

=1.528，95%

CI

为1.093～2.137,

P

=0.013)。临床分期较早(Ⅰ/Ⅱ期)的PGIMCL患者，OS(

HR

=1.322，95%

CI

为1.009～1.731，

P

=0.043)和CSS(

HR

=1.841，95%

CI

为1.327～2.555，

P

<0.001)较晚期(Ⅲ/Ⅳ期)患者更长。不同组别之间的生存曲线如图1(OS)、2(CSS)所示。然而，种族、是否接受手术、放疗、化疗，OS和CSS未见统计学差异。

图1 原发性胃肠套细胞淋巴瘤患者临床病理因素与OS的生存曲线图A：年龄；B：种族；C：性别；D：原发部位；E：分期(Ann Arbor)

多因素Cox回归分析显示(表2、3)，年龄、原发部位、临床分期是影响PGIMCL患者OS(

HR

=2.210，95%

CI

为1.646～2.968，

P

<0.001；

HR

=1.599，95%

CI

为1.205～2.121，

P

=0.001；

HR

=1.397，95%

CI

为1.065～1.833，

P

=0.016)和CSS(

HR

=2.024，95%

CI

为1.437～2.852，

P

<0.001；

HR

=1.516，95%

CI

为1.079～2.130，

P

=0.017；

HR

=1.935，95%

CI

为1.391～2.692，

P

<0.001)的独立预测因子。女性患者的OS稍长于男性患者(

HR

=1.390，95%

CI

为1.013～1.908，

P

=0.041)。

表2 原发性胃肠套细胞淋巴瘤患者OS单、多因素Cox比例风险模型

图2 原发性胃肠套细胞淋巴瘤患者临床病理因素与CSS的生存曲线图

表3 原发性胃肠套细胞淋巴瘤患者CSS单、多因素Cox比例风险模型

3 讨论

MCL是起源于淋巴滤泡周围套区的B细胞非霍奇金淋巴瘤(non Hodgkin′s lymphoma，NHL)，常以淋巴结肿大起病，约80%患者就诊时伴结外器官病变，包括胃肠道、骨髓、脾脏、肝脏等。PGIMCL早期较为常见临床表现有腹痛腹泻、恶心呕吐、贫血、疲乏、体表肿块、体质量下降等，容易误诊及漏诊。PGIMCL发病率随年龄增长而增加，中位发病年龄60～70岁，男性多发，结直肠被侵犯多见。这与本研究中PGIMCL人口统计学特征中患者发病年龄、性别组成及主要侵犯部位较为类似。

关于影响PGIMCL预后的因素，目前研究结果不尽相同。其中较为一致的包括年龄、分期、体力状况、乳酸脱氢酶的水平等，年龄大、分期晚、乳酸脱氢酶水平高的生存期一般较短。本研究基于SEER数据库，结果表明高龄、晚期患者OS、CSS明显降低，女性患者OS略长于男性患者，这与国内外研究较为一致。关于PGIMCL原发部位不同是否影响预后，目前尚无相关报道。本文通过大样本回顾分析显示原发于胃的PGIMCL较原发于肠的PGIMCL预后差；当然，这一结论仍需扩大临床样本进一步确认。

目前，尚无公认的PGIMCL治疗方案。本研究中患者是否接受化疗或放疗，OS和CSS无明显统计学差异。PGIMCL的生物学行为兼具惰性和侵袭性的特点，一般对化疗不敏感。既往研究表明，积极治疗与观察或等待而言，OS并未延长，甚至更差，这值得关注。SEER数据库并未记录具体化疗方案，而且对分组患者也未说明是否接受了化疗，此外患者的体力状况、病情、基因组情况未知，还有随访时间尚不足够等因素，这些都会对结果产生影响。不可否认，对于倾向侵袭性的PGIMCL化疗是有价值的，R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙)、大剂量甲氨喋呤和阿糖胞苷联合利妥昔单抗等方案已经被证实可在一定程度上延长患者的OS和PFS。

PGIMCL与MCL一样，主要表现为一种全身性的疾病，放疗作为一种肿瘤局部控制手段，并不经常用于PGIMCL的治疗上。在MCL相关研究中，Dabaja et al评估来自13个机构179名患者的数据，研究表明放疗剂量、单独化疗、单独放疗或化疗和放疗联合对OS无显著影响。但所研究患者人数不足，并不能就放疗是否影响生存得出准确结论。此外，不少学者将研究重点放至局部控制上。White et al对14例患者进行了姑息性放疗后，局部总缓解率为88%，完全缓解率为68%,中位缓解时间为79 d，中位复发时间为10个月。上述研究提示放疗不仅可以提高局部控制率，同时为后续治疗提供时间窗，且放疗期间严重不良反应并不常见。本研究结果并未提示放疗对延长PGIMCL患者OS及CSS具有一定的价值，一方面可能因为纳入人群包括晚期患者；另一方面，患者基线及后续治疗信息未知。

该研究还有一些局限：首先，SEER数据库收纳的是回顾性研究数据，随着时间的推移，关于淋巴瘤的定义与分类有所改变，可能引起错误分类偏倚；其次，SEER数据库并未记录化疗方案、化疗剂量、放疗部位、放疗剂量等；此外，SEER数据库尚无法分析某些因素，如体能状态评分、Ki-67等因素对生存的影响。