T1高危膀胱癌保留膀胱综合治疗方法的疗效评价

李志辉，张国辉，关亚伟，滕竞飞，贾卓敏，高 峰，艾 星

(解放军总医院第七医学中心泌尿外科，北京 100700)

非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌可视为一种慢性疾病，肿瘤进展结果不尽相同，需要严格定期随访以及不断治疗，其复发率超过80%，疾病进展率超过45%[1]。而对于高危非肌层浸润性膀胱癌(多发或高级别、Tis),仅有不到50%的患者可以保留膀胱[2]。对于膀胱灌注化疗或免疫治疗效果不佳的患者则需要膀胱全切。由于高危非肌层浸润性膀胱癌的高复发性，疾病进展情况以及部分患者不愿膀胱全切，在此我们探讨经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)后膀胱灌注化疗基础上加用髂内动脉灌注化疗对T1高危膀胱癌的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾性分析2016年2月至2019年5月解放军总医院第七医学中心泌尿外科收治的124例TURBT术后诊断为T1高危膀胱癌患者的临床和随访资料。纳入标准：①年龄、性别不限；②TURBT术后诊断为非肌层浸润性膀胱癌，高级别，分期T1N0M0；③签署知情同意书；④临床资料完整。排除标准：①膀胱颈部、前壁及输尿管口肿瘤；②合并其他恶性肿瘤；③不能理解本研究的程序和方法，拒绝签署知情同意书；④临床资料不完整。将患者分为综合治疗组和对照组(即常规治疗组):综合治疗组46例，应用TURBT+膀胱灌注化疗+髂内动脉灌注化疗方案;对照组78例，应用TURBT+膀胱灌注化疗方案。两组具体情况见表1。

1.2 治疗方案

1.2.1手术治疗 所有患者均在全身麻醉下施行TURBT，切除过程中保持膀胱半充盈状态，避免膀胱穿孔，切除深度至肌层，以肉眼未见异常终止，切除范围为距肿瘤边缘至少1 cm,切除满意后电灼基底部创面彻底止血，电切环套取出标本，灭菌注射用水500 mL膀胱冲洗。

1.2.2膀胱灌注化疗 手术结束24 h内给予即刻膀胱灌注化疗。化疗药物采用注射用吡柔比星(深圳万乐)，按40 mg/m2标准将其溶于50 mL 体积分数为5%的葡萄糖注射液中注入膀胱，保留30 min左右，每周1次，6～8周后改为每月1次，灌药时间总长为1～1.5年。

1.2.3髂内动脉灌注化疗 在与患者及家属充分沟通并获得同意后选用髂内动脉灌注化疗方案。该方案选用吡柔比星40 mg/m2、氟尿嘧啶注射液1.0 g/m2及羟基喜树碱30 mg/m2[3]，于导管室采用Seldinger技术，经双侧髂内动脉，分别将化疗药物注入膀胱动脉。该方案按照常规于术后1周内开始，每月1次连续3次。髂内动脉灌注化疗后予以充分水化、预防呕吐等对症处理3 d，并于化疗1周后复查血常规及肝肾功能。

1.3 临床随访及监测方法术后2年内每3个月复查血常规、尿常规、肝肾功能、泌尿系超声、胸片(有条件者安排胸部CT扫描)及膀胱镜检查。第3年开始改为每6个月复查1次。

2 结 果

2.1 两组患者一般情况比较两组患者平均发病年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤数目、是否为初发比较，差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 两组患者一般资料比较 [例(%)]

2.2 两组复发情况比较综合治疗组无复发率(91.3%)明显高于对照组(39.7%)，差异有统计学意义(P=0.000，表2)。

2.3 两组疾病进展情况比较综合治疗组无疾病进展率(95.7%)高于对照组(80.8%)，差异有统计学意义(P=0.020，表2)。

表2 两组患者复发、进展情况比较 [例(%)]

2.4 毒副反应髂内动脉灌注化疗全身反应轻，其中6例患者有轻微消化道反应，对症处理1～2 d后基本消失。6例患者1周后复查血常规提示轻度骨髓抑制，观察2周后自行恢复正常。1例患者白细胞数降低明显，给予对症治疗后2周内白细胞数指标恢复正常。

3 讨 论

膀胱癌分为非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌，非肌层浸润性膀胱癌依据复发风险及预后不同又可分为低危、中危、高危3组。其中高危非肌层浸润性膀胱癌指的是多发或高复发、T1、G3(高级别)、原位癌[3]。低、中危非肌层浸润性膀胱癌复发或继续进展为肌层浸润性膀胱癌的风险较低，高危非肌层浸润性膀胱癌则明显升高。

非肌层浸润性膀胱癌的主要治疗手段为TURBT，术后辅以膀胱灌注化疗或免疫治疗。尽管膀胱灌注化疗药物种类很多，如表柔比星、吡柔比星、羟基喜树碱、丝裂霉素等，非肌层浸润性膀胱癌仍然有很高的复发率，尤其是高危患者[4]。目前来说，对于T1高危膀胱癌的一线治疗方法首选免疫治疗，即应用卡介苗(bacille calmette-guerin,BCG)，但BCG因其费用、副作用等问题在国内应用具有很大局限性，因此T1高危膀胱癌患者在术后多采用膀胱灌注化疗或早期行膀胱根治性切除术。膀胱灌注化疗对于T1高危患者疗效欠佳，而早期采用膀胱全切所带来的生活质量明显下降使得多数患者难以接受，因此有必要寻找一种替代方法来治疗T1高危膀胱癌以减少其复发和进展的风险。

1989年KUBOTA首次引入动脉化疗治疗膀胱癌，近年来在膀胱灌注化疗基础上加用髂内动脉化疗治疗高危非肌层浸润性膀胱癌也不断取得了满意疗效。FAN等[5]回顾性分析了59例高危非肌层浸润性膀胱癌患者在TURBT术后膀胱灌注化疗基础上联合髂内动脉灌注化疗(顺铂和表柔比星)，对照组33例患者在TURBT后仅采用膀胱灌注化疗；经过5年随访，加用髂内动脉化疗组与对照组复发率分别为30.5%和54.5%(P=0.028)。LIU等[6]对比了5年间62例T1高危膀胱灌注化疗联合髂内动脉(吉西他滨加顺铂)以及141例高危T1期患者使用膀胱灌注化疗，复发率分别为55.6%和86.1%(P=0.087)，疾病进展率分别为24.6%和67.2%(P=0.006)。SUN等[7]研究了142例高危非肌层浸润性膀胱癌患者在TURBT术后膀胱灌注化疗基础上联合髂内动脉灌注化疗(顺铂和表柔比星)。经过5年随访，膀胱灌注化疗加用髂内动脉化疗组与仅用膀胱灌注化疗组复发率分别为29.1%和42.9%(P=0.01)，疾病进展率分别为15.6%和25.3%(P=0.039)。本研究中综合治疗组(TURBT+膀胱灌注化疗+髂内动脉化疗)与对照组(TURBT+膀胱灌注化疗)复发率分别为8.7%和60.3%(P=0.000)，综合治疗组与对照组疾病进展率分别为4.3%和19.2%(P=0.020)，综合治疗方案明显降低了T1高危患者复发及进展的风险。

本研究动脉灌注化疗思路与上述几项研究一致，均是通过向支配肿瘤的动脉血管灌注化疗药物，这样不仅能提高药物在肿瘤组织中的浓度，还能减少化疗药物带来的全身药物毒性，但本研究肿瘤复发与进展率与既往研究相比均有所降低，我们认为有以下几点原因：①本研究选用了以周期非特异性药物(吡柔比星)为主、周期特异性药物(氟尿嘧啶注射液、羟基喜树碱)为辅的化疗方案，避免选用肾毒、致呕吐性大的顺铂以及骨髓抑制、肝肾功能损害明显的甲氨蝶呤[8]；②在髂内动脉灌注化疗操作中针对患侧膀胱动脉远端采用明胶海绵碎屑作非永久性栓塞，使得化疗药物能较长时间保留在手术区域，更能增加局部化疗疗效；③本文T1高危患者排除了膀胱颈部、前壁及输尿管口处肿瘤，我们经验认为该位置肿瘤动脉化疗效果不佳，从解剖学上理解为该位置肿瘤并非单一受膀胱动脉支配。

TURBT后膀胱灌注化疗基础上加用创伤小、副作用低、疗效确切的髂内动脉灌注化疗方案，对于T1高危膀胱癌患者收益明显，该方案能最大限度弥补手术不足所致肿瘤细胞残留以及降低潜在盆腔淋巴结转移等风险，以避免疾病继续进展至肌层浸润性膀胱癌。当然，本研究的确还有其局限性，如例数尚少，随访时间仍较短，长期疗效有待进一步观察，增加经济支出等，我院行髂内动脉灌注化疗一次住院费用约1万元，对于部分患者确实存在一定经济压力。

综上所述，T1高危膀胱癌患者行TURBT后可以考虑在膀胱灌注化疗基础上加用髂内动脉灌注化疗，抛开经济因素，该方案疗效明显，副作用少，患者易于接受，可减少肿瘤复发及进展风险，最大限度避免膀胱全切。