全身炎症反应指数对老年非肌层浸润性膀胱癌患者的预后价值

田 鑫，赵 辉，王志强，李 扬，朱朝阳

(河南大学:1.淮河医院泌尿外科；2.药学院药学专业实验室，河南开封 475000)

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其中约70%的初发患者为非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)[1-2]。经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral resection of bl-adder tumor，TURBT)被认为是治疗NMIBC的常规标准治疗手段[3]，但术后较高的复发率和进展率仍严重威胁患者生存，寻找精准有效的预后评价指标对指导临床治疗意义重大。炎症反应已被证实与肿瘤细胞增殖、转移、侵袭及血管生成等过程密切相关[4]。全身炎症反应指数(systemic inflammation response index，SIRI)是基于外周血中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞计算，反映全身炎症反应和局部免疫反应状态的综合指标[5]。现有研究已证实SIRI与肝癌[6]、胰腺癌[7]及前列腺癌[8]等多种恶性肿瘤患者预后相关，但关于SIRI在NMIBC老年患者预后评估中的作用尚未见报道。因此，本研究旨在探究SIRI对NMIBC老年患者临床预后的影响，为临床诊断和治疗提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2015年6月至2018年6月河南大学淮河医院泌尿科收治的NMIBC老年患者112例。纳入标准：①年龄≥65岁，经影像学及病理学确诊为原发性NMIBC；②接受TURBT术治疗且术后进行膀胱灌注治疗；③无感染等影响血常规的因素存在；④临床随访资料完整。排除标准：①具有肿瘤病史或自身免疫性疾病病史；②合并心力衰竭、慢性阻塞性肺病、肝功能不全、肾衰竭等患者；③术前未进行过放化疗、膀胱灌注等其他抗肿瘤治疗；④无膀胱等泌尿系统手术史。本研究通过郑州人民医院医学伦理委员会批准同意(科研2015-0503)，患者或家属签署知情同意书。

1.2 指标检测①一般资料：统计患者年龄、性别、吸烟史、肿瘤数量、肿瘤大小、肿瘤分期、肿瘤分级等一般资料。②术后短期恢复指标：统计患者术后并发症、术后导管留置时间、术后膀胱冲洗时间及住院时间。③炎症指标：术前24 h内抽取外周血行血常规检查，计算中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophilic lymphocyte ratio，NLR)和SIRI。NLR=中性粒细胞/淋巴细胞；SIRI=单核细胞计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数。

1.3 术后随访采用电话及门诊定期复查等方式对患者进行随访。术后1年内每3个月随访1次，术后第2年及以后每6个月随访1次，如出现复发或转移则提高随访频率。复查内容主要包括尿常规、CT及膀胱镜检测等，依据病理检查和影像学检查等诊断患者是否复发。随访截至2020年6月，将无进展生存期(progression-free survival，PFS)定义为接受手术治疗后出现肌层浸润性或转移性膀胱癌或末次随访的时间，总生存期(overall survival，OS)为接受手术治疗后的存活时间。

2 结 果

2.1 术前SIRI与NMIBC患者临床病理特征的关系根据SIRI中位值1.18将患者分为低SIRI组和高SIRI组。比较两组患者年龄、性别、吸烟史、肿瘤数量、肾积水及围手术期输血等方面无统计学差异(P>0.05)；而高SIRI组患者的肿瘤大小、肿瘤分期、肿瘤分级及NLR水平与低SIRI组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者的临床资料比较 [例(%)]

2.2 术前SIRI与NMIBC患者术后短期恢复的关系两组患者术后短期恢复指标比较见表2。结果显示：高SIRI组患者术后并发症发生率、术后导管留置时间及住院时间均明显高于低SIRI组(P<0.05)，而两组患者的术后膀胱冲洗时间差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组患者术后短期恢复指标比较

2.3 术前SIRI与NMIBC患者PFS和OS的关系随访截止时，25例患者出现复发或转移，其中低SIRI组8例(14.29%)，高SIRI组的17例(30.36%)，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.171，P=0.041)；有14例患者发生进展死亡，其中低SIRI组3例(5.36%)，高SIRI组11例(19.64%)，两组比较差异有统计学意义(χ2=5.224,P=0.022)。低SIRI组与高SIRI组的生存曲线比较见图1，可以看出高SIRI组的PFS和OS均明显低于低SIRI组(χ2=11.968、10.918，P<0.05)。

A：PFS；B：OS。图1 不同SIRI组生存函数比较

2.4 NMIBC患者PFS和OS的多因素分析将年龄、NLR及SIRI以中位值68岁、2.85，1.18进行二分类，然后合并性别、吸烟史、肿瘤数量、肿瘤大小、肿瘤分期、肿瘤分级、肾积水、围手术期输血等指标进行Cox回归分析。单因素Cox回归分析显示，肿瘤大小、肿瘤分期、肿瘤分级、肾积水、围手术期输血、NLR及SIRI可能是影响NMIBC患者术后PFS和OS的危险因素(P<0.05，表3)。多因素Cox分析显示，肿瘤大小、肿瘤分期、肿瘤分级及SIRI是影响NMIBC患者术后PFS的独立危险因素，肿瘤大小、肿瘤分期、肿瘤分级、NLR及SIRI是NMIBC老年患者OS的独立危险因素(P<0.05，表4)。

表3 影响PFS、OS的单因素Cox回归分析

表4 影响PFS、OS的多因素Cox回归分析

3 讨 论

目前，外科手术切除是治疗NMIBC的主要手段，但术后复发率较高[9]，严重影响患者预后。因此寻找方便、可靠的肿瘤标志物来预测NMIBC的预后至关重要。目前有研究表明全身炎症反应、局部免疫反应及肿瘤微环境中的炎症反应与肿瘤患者的预后密切相关[10]。其中，全身炎症反应可通过分泌生物活性物质促进增殖信号传导、抗凋亡、DNA突变、血管生成、癌细胞侵袭和转移等来发挥促进肿瘤生长的作用[11-12]。据报道，全身炎症反应中性粒细胞是机体主要的炎性细胞，可通过抑制淋巴细胞活性来降低抗肿瘤免疫效应，还能产生促血管生成因子，参与肿瘤的发生发展[13-14]，且有研究已证实较高的中性粒细胞计数与癌症患者预后不良有关[15]。单核细胞是肿瘤微环境中的关键因子，在肿瘤细胞生长、转移及血管生成等方面发挥重要作用，目前研究已证实单核细胞计数越高，癌症患者预后越差[16]。淋巴细胞可通过诱导细胞调亡抑制肿瘤细胞的增殖及转移，研究表明低淋巴细胞计数有利于肿瘤细胞增殖与转移，削弱抗癌防御，从而导致患者预后不良[17]。而SIRI通常是基于周围中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞计数来表示全身炎症反应情况，因此，本研究推测SIRI可能与老年NMIBC预后评估有关。

大量的文献报道SIRI可作为预判肿瘤的简单无创预后标志物。BARCIA等[18]研究认为SIRI是老年胰腺癌转移的预后影响因素，高SIRI与胰腺癌的疾病进展相关，并对患者预后PFS和OS产生负面影响，提示SIRI可作为预测胰腺癌预后指标；LI等[19]的研究表明与低SIRI的胃癌患者组相比，高SIRI组患者的PFS和OS显著较短，且SIRI与年龄、肿瘤大小、病理类型，分期等显著相关；单因素和多因素分析Cox回归分析显示SIRI是PFS和OS的独立预测因子，高SIRI是胃癌预后不良的独立危险因素，可作为胃癌患者预后不良的预测指标；CHEN等[20]对肾细胞癌患者的SIRI进行了分析，结果发现高SIRI组的OS较差，且Cox回归分析显示SIRI是OS的重要独立预测因子，与NLR、单核细胞与淋巴细胞比值(monocyte lymphocyte ratio，MLR)相比，SIRI对患者预后具有更优的预测价值。近年来，有研究表明多数老年癌症患者由于其机体免疫功能下降，导致体内炎症及抗炎反应系统平衡失调，严重影响患者PFS和OS[21]，但目前关于SIRI对老年NMIBC预后的预测价值鲜有文献报道。本研究结果显示，NMIBC老年患者中高SIRI与肿瘤分期、肿瘤分级及NLR具有相关性。Kaplan-Meier分析结果显示，NMIBC老年患者术前SIRI与手术预后相关，高SIRI组PFS和OS明显低于低SIRI组。Cox回归分析显示，高SIRI以及肿瘤大小、肿瘤分期、肿瘤分级是影响NMIBC患者术后PFS和OS的的独立危险因素，提示术前SIRI对预后有一定预测价值。此外本研究还发现高SIRI组患者术后并发症发生率、术后导管留置时间及住院时间均明显高于低SIRI组，说明术前高SIRI与NMIBC患者术后短期恢复密切相关。高SIRI代表单核细胞和中性粒细胞介导的促肿瘤反应增强及淋巴细胞介导的抗肿瘤反应减弱或抑制，说明术前外周血中高SIRI增强了NMIBC患者的全身炎性反应，减弱了抗肿瘤的免疫功能，最终导致预后不良。由此表明，术前高SIRI是预后不良的预测指标。值得提出的是，本研究为小样本单中心研究，且未考虑到手术过程具体指标对术后结局的影响，在进一步的研究中会考虑加大样本深入研究。

综上所述，本研究提示NMIBC老年患者的术前SIRI对预后有一定的意义，高SIRI者一般预示着高风险的预后不良和低生存期，临床可参考该指标制定使患者获得更大受益的治疗方案。