前列腺特异性抗原联合炎性细胞计数、年龄对前列腺癌的诊断价值

段万里,胥博愈,任 伟,程永毅,孙 羿

( 1.陕西省人民医院泌尿外科,陕西西安710061；2.西安医学院普通外科,陕西西安 710021)

前列腺癌(prostate cancer，PC)是男性人群中最常见的恶性肿瘤，世界范围内PC发病率在男性所有肿瘤中位居第2[1]，而且其发病率有明显的地理和种族差异。对PC的准确筛查，一方面可以避免过度诊断，另一方面可以对PC患者及时进行主动检测或治疗[2]。目前确定的PC危险因素有年龄、种族及遗传。有研究表明前列腺炎与PC的发生、发展可能存在一定的关系[3]。近年来发现炎性指标对癌症的诊断及预后具有一定的价值[4]。直肠指诊(digital rectal examination，DRE)联合前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)检查是诊断早期疑似PC的最佳方法。目前专家共识建议对50岁以上男性每年接受例行DRE和PSA检查[5]，PSA及血常规检测是体检常规检查项目,具有安全、快捷、患者易接受等优点。但DRE的敏感性及特异性不足60%，而且对患者的DRE检查需专业的泌尿外科医生进行，加之患者对DRE的恐惧，限制了DRE的推广应用。

本研究通过评估年龄、血清总PSA(total PSA,tPSA)、游离PSA(free PSA,fPSA)、PSA密度(PSA density,PSAD)、前列腺体积(prostate volume,PV)、中性粒细胞计数(neutrophil count,NC)、淋巴细胞计数(lymphocyte count,LC)、血小板计数(platelet count,PLC)、中性粒细胞计数/淋巴细胞计数比值(neutrophil count/lymphocyte count ratio,NLR)、血小板计数/淋巴细胞计数比值(platelet count/lymphocyte count ratio,PLR)在PC中的诊断价值，建立联合诊断模型，评估其在PC中的诊断潜能。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2014年1月至2018年期间在陕西省人民医院检测tPSA>4 ng/mL且行经直肠前列腺穿刺活检并按排除标准筛选后资料完整的546例患者的临床资料。排除标准：①检查血清PSA之前1周内行留置导尿及DRE，48 h内留置尿管、膀胱镜检，24 h内射精患者；②合并感染或急性炎症反应；③合并身体其他部位恶性肿瘤；④已行手术治疗或内分泌治疗；⑤有凝血功能障碍、严重心脑血管等疾病。

1.2 方 法

1.2.1前列腺体积测定 前列腺体积通过超声获得，计算公式为：PV=0.52×前后径(cm)×左右径(cm)×上下径(cm)。

1.2.2血常规测定 采集所有患者穿刺前空腹静脉血，EDTA-Na2抗凝，采用SYSMEX XN550全自动血液分析仪及配套试剂，测定血常规，收集患者NC、LC、PLC数据，并计算NLR、PLR。

1.2.3PSA测定 采集所有患者穿刺前空腹静脉血，经离心后取血清采用放射免疫法测定tPSA、fPSA指标，并计算PSAD。

2 结 果

2.1 总体数据中影响PC诊断的因素患者年龄(43～91)岁，平均(70.62±7.62)岁；病理结果显示前列腺增生患者303例，PC患者243例，穿刺阳性率44.51%。单因素结果显示年龄、tPSA、fPSA、PSAD、PV、NC、NLR是影响PC诊断的危险因素(P<0.05，表1)。

表1 单因素分析总体数据中影响PC诊断的因素 [Q2(Q1～Q3)]

将上述影响PC诊断的危险因素纳入多因素二元Logistic回归分析，结果显示年龄、tPSA、PV、NC是影响PC诊断的独立危险因素(表2)。根据权重结果，建立诊断风险模型公式：联合诊断风险评分(risk score，RS)=年龄+0.326×tPSA-0.163×PV-0.250×NC，并计算RS。

表2 多因素分析总体数据中影响PC诊断的因素

通过ROC曲线分析年龄、tPSA、PV、NC及RS诊断效果，结果显示诊断价值依次为:RS>tPSA>PV>年龄>NC(图1A)。即RS诊断价值最大，计算最大约登指数为0.544,其对应联合预测因子的值为68.03.当以RS=68.03为临界点时，其敏感度为0.815，特异度为0.729。

2.2 不同tPSA分组中影响PC诊断的因素根据血清tPSA水平将患者分为3组：即4～≤10 ng/mL组、10～≤20 ng/mL组、>20 ng/mL组。

2.2.1tPSA在4～≤10 ng/mL时影响PC诊断的因素 共125例患者，年龄52～86岁，平均年龄(68.95±6.89)岁。穿刺病理结果证实PC 30例，穿刺阳性率为24.00%。单因素分析结果发现PV(P<0.001)、PSAD(P<0.001)是可能影响PC诊断的因素。将PSAD、PV纳入多因素二元Logistic回归分析，结果显示PV是影响PC诊断的独立危险因素(P<0.01)。通过ROC曲线分析PV、RS在4～≤10 ng/mL时的诊断效果，结果显示诊断价值：PV>RS(图1B)；即RS诊断价值较小，计算最大约登指数为0.405,其对应联合预测因子的值为63.00，当以RS=63.00为临界点时，其敏感度为0.700，特异度为0.705。

2.2.2tPSA在10～≤20 ng/mL时影响PC诊断的因素 共167例患者,年龄43～88岁，平均(70.05±8.00)岁，其中病理证实PC 45例，穿刺阳性率为26.9%。单因素分析结果发现年龄(P<0.001)、fPSA(P<0.01)、PSAD(P<0.001)、PV(P<0.001)为可能影响PC诊断的因素。

将年龄、fPSA、PSAD、PV纳入多因素二元Logistic回归分析，结果显示年龄(P<0.001)、fPSA(P<0.05)、PV(P<0.05)为影响PC诊断的独立危险因素。根据权重结果，建立当10 ng/mLRS>PV>年龄>fPSA(图1C)。即RS1诊断价值最大，计算最大约登指数为0.513,其对应联合预测因子的值为57.98.当以RS1=57.98为临界点时，其敏感度为0.644，特异度为0.869。RS诊断价值次之，计算最大约登指数为0.499,其对应联合预测因子的值为64.57，当以RS=60.32为临界点时，其敏感度为0.778，特异度为0.721。

2.2.3tPSA>20 ng/mL时影响PC诊断的因素 共254例患者,年龄50～91岁，平均年龄(71.85±7.53)岁，其中病理证实PC168例，穿刺阳性率为66.14%。正态性检验结果发现所有数据均为非正态分布。单因素分析结果发现年龄(P<0.01)、tPSA(P<0.001)、fPSA(P<0.01)、PSAD(P<0.001)、NC(P<0.001)、NLR(P<0.001)、PLR(P<0.01)为可能影响PC诊断的因素。

将上述可能影响PC诊断的因素纳入多因素二元Logistic回归分析，结果显示年龄、PSAD、NC为影响PC诊断的独立影响因素。根据权重结果，建立当tPSA>20 ng/mL时的诊断风险模型公式：RS2=年龄+11.822×PSAD-2.584×NC,并计算RS2值。

通过ROC曲线分析年龄、PSAD、NC、RS及RS2诊断PC效果，结果显示诊断价值依次为RS2>RS>PSAD>NC>年龄(图1D)。即RS2诊断价值最大，计算最大约登指数为0.622,其对应联合预测因子的值为72.78.当以RS2=72.78为临界点时，其敏感度为0.762，特异度为0.860。RS诊断价值次之，计算最大约登指数为0.575,其对应联合预测因子的值为77.64,当以RS=77.64为临界点时，其敏感度为0.738，特异度为0.837。

3 讨 论

近年来,在世界范围，尤其中国，PC的发病率和死亡率逐年攀升[6]。PC早期症状不明显而且不被重视,确诊时患者通常已进入晚期[7]。所以尽早发现并及时治疗已成为影响PC患者预后的重要因素[8]。而寻找敏感性高、特异性强的诊断指标从来都是PC研究的热点。考虑到过度诊断和过度治疗的问题，学界对于PC筛查一直存在争议。为了提高筛查效率并减少过度诊断，识别出可能从筛查中受益的高危个体，多指标联合危险因素的筛查能够提高筛查效益和效率[9-10]。

PC易发于≥50岁男性,≥75岁发病率显著上升。年龄已经被确定是PC的危险因素[11]。PSA是PC的常用标志物之一[12],但是PSA是前列腺上皮细胞的特异性抗原,而非PC的特异抗原,PSA与年龄、PV、泌尿系感染等因素相关,因而在前列腺的诊断中特异性差。

已有多项研究表明,炎症与恶性肿瘤的发生、发展、转移存在关联,因为白细胞计数及其类型是全身性炎症和免疫应答的指标，所以这些数值可能是良好的预测侵袭性肿瘤的生物标志物[13-17]。中性粒细胞是肿瘤微环境的重要组成部分，也是循环系统中数量最多的白细胞。炎症和癌症通过中性粒细胞有着重要联系，在肿瘤的进展和转移中起积极的作用。中性粒细胞可能被认为是多种癌症类型的新靶点之一[18]。目前国内研究表明PC患者的NLR水平显著高于前列腺增生患者,且NLR是PC诊断的独立预测因子[19]。但FUJITA等[21]研究表明日本男性血清中性粒细胞计数低可预测前列腺穿刺活检阳性，白细胞计数与PC呈负相关，这与我们的研究一致。中性粒细胞减少症在非亚裔美国人中存在PC分化差的风险，而中性粒细胞减少与转移性黑色素瘤和肾细胞癌的不良预后相关[22]。我们的研究进一步发现当tPSA>20 ng/mL时，NC、NLR、PLR才对PC的诊断有价值，这也解释了为什么RS在tPSA>20 ng/mL诊断价值最大。慢性炎症会促进多种类型实体癌的发展，并可能有助于PC的发生[23]。肿瘤细胞分泌G-CSF、CXCL1、CXCL2、CXCL5、CXCL6等促炎性趋化因子并募集中性粒细胞[24]。这些趋化因子可能会影响PC男性患者的中性粒细胞计数。另研究报道前列腺增生是一种免疫性炎症性疾病[25]，中性粒细胞和前列腺的体积相关[26]。因此可能的解释也许是无症状的前列腺炎症可能会增加中性粒细胞的数量。

在这项研究中我们发现当tPSA>4 ng/mL时，年龄、tPSA、PV、NC是影响PC诊断的独立影响因素，进一步根据tPSA研究各分组影响PC诊断的独立影响因素，并构建相关的风险模型。尽管我们的研究为回顾性研究，有一定的局限性，比如样本量少、样本来源单中心、没有将DRE纳入研究等，可能所建立的模型会有一定的偏倚。但建立的模型提高了PC筛查的特异性及敏感性，减少了不必要的穿刺和患者的痛苦,对PC手术的筛查及诊断有重要的参考价值。