医用回旋加速器常见固体靶金属核素应用优势与生产实施

张海琼，胡 楠，刘 宇，李 方，巴建涛,*

(1.中国医学科学院 北京协和医院 核医学科，北京 100730；2.疑难重症及罕见病国家重点实验室，北京 100730；3.中国医学科学院 罕见病研究中心，北京 100730；4.核医学分子靶向诊疗北京市重点实验室，北京 100730)

PET/CT与PET/MR在恶性肿瘤等疾病的诊断中应用广泛，已成为精准医疗的重要研究手段。早期，PET/CT与PET/MR常用的放射性核素为18F与11C，但这2种核素具有物理半衰期短、长生物半衰期前体标记困难等局限，已不能满足临床发展的需求。

2013年，国际原子能机构(IAEA)与欧洲核医学协会(EANM)，以及核医学与分子影像学会(SNMMI)联合发布了肽受体放射性核素治疗(PRRT)实用指南[1]。针对可通过简易锗-镓发生器装置生产的正电子放射性核素68Ga与反应堆生产的177Lu，美国FDA于2016年批准68Ga标记的DOTATATE用于神经内分泌肿瘤成像，随后于2018年批准177Lu标记的DOTATATE用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，这被认为是美国大型市场的一种模式转变，在国际上产生了深远的影响[2]。另外，这两种核素均可很好地标记前体PSMA，在前列腺癌的诊疗中具备独特优势[3]，已成为核医学领域的研究热点。但在锗-镓发生器生产68Ga的过程中，存在母核68Ge的残留干扰以及产率随时间延长而下降的问题[4]，限制了其批量生产。此外，因68Ga物理半衰期仅为68 min，只能标记小分子与多肽，致使其临床转化受限。

为实现诊断与治疗并重，达到生产与转化共进，医用回旋加速器采用固体靶研发与生产半衰期更长的新型正电子核素成为新的需求。处于核医学领先地位的欧美国家，已有多个医学研究中心具备丰富的中高能医用回旋加速器固体靶金属核素生产与转化经验[5-7]。经过长期实践，国际原子能机构推荐了2种固体靶金属正电子核素(64Cu和89Zr)和1种卤族核素124I[8]，这3种固体靶核素均表现出与单克隆抗体相匹配的半衰期，且有较好的正电子发射效率，具有突出的临床应用优势。金属正电子核素44Sc因与电子核素47Sc具有一致的药物代谢与动力学，可实现诊疗一体化，在临床应用前已有相应研究[9]，引起了核医学领域的关注。这些核素的生产都需要采用中高能量医用回旋加速器质子束轰击固体靶，而固体靶的技术复杂、费用昂贵，国内仅有少数医疗单位安装了固体靶医用回旋加速器，也仅有少数机构具备正电子金属核素64Cu与89Zr的生产能力[10-11]，而有关44Sc核素的生产目前尚未见相关报道。

北京协和医院引入的GE-PETtrace800，具有成熟的64Cu与89Zr生产工艺[7,12]，也具有44Sc生产成功的研究先例[13]，具有为开展44Sc-47Sc诊疗一体化研究提供诊断核素的可能。

本文将介绍医用放射性核素的来源，重点探讨固体靶金属核素的应用优势，进一步对核心固体靶金属核素的生产与实施方案进行研究，以期为国内医疗机构固体靶金属核素的生产与场地设计应用提供参考。

1 医用放射性核素选择与应用优势

1.1 医用放射性核素来源

医用放射性核素可来源于核裂变反应堆、回旋加速器以及发生器等，其中裂变反应堆生产是医用同位素的重要来源，经过特定的分离与纯化流程，满足核医学对放化纯度的要求，用于显像或治疗。最典型的131I在甲状腺癌治疗[14]与肾上腺髓质SPECT显像[15]等领域已得到广泛应用。回旋加速器生产是医用放射性核素的另一主要来源，国内自主研发的30 MeV的固体靶回旋加速器已用于同位素的批量生产[16]，2018年中国原子能科学研究院研发的回旋加速器CYCIAE-100，其能量与质子束流分别可达100 MeV和520 μA，是国际上现有功率最高、能区最好的固体靶正电子核素生产设施[17]，有望生产更多新型的正电子核素。因产额的要求，该类加速器多采用外部离子源，相空间接收度内由外部离子源注入到中心区的负氢离子被射频系统俘获，在回旋加速器的真空室内经过磁场回旋偏转、高频系统反复加速[18]，最后经束流引出系统的碳膜剥离电子，产生用于轰击靶的质子束流[19]。根据靶材料的属性，分为气体靶、固体靶与液体靶，常见的18F与13N为液体靶生产，而11C与15O通过气体靶生产，本文着重要讨论的医用金属放射性核素64Cu、89Zr及44Sc主要通过固体靶生产。在相对偏远地区的医疗机构，很难实现反应堆生产供药，亦不具备加速器生产能力，但基于反应堆或加速器生产得到的长半衰期母核，通过发生器淋洗的方式，为其核医学的开展提供了可能性。经典核素99Tcm与正处于研究热点的正电子放射性核素68Ga均可采用发生器生产[4]。通过反应堆、加速器以及发生器生产的医用放射性核素示于图1。

图1 医用放射性核素生产与应用分类Fig.1 Classification of medical radionuclide production and application

综合分析图1中经加速器生产的核素的射线类型、丰度(发射率)、物理半衰期、射线能量等物理特性，可见：123I是较纯净的γ射线源，能量与SPECT显像用经典核素99Tcm(140 keV)相近，是较理想的SPECT显像核素；124I/123I与86Y/90Y符合诊疗一体化理念，因而具有广阔的发展前景；55Co、47V、48V、45Ti以及76Br均为正电子核素，可用于PET显像，但目前相关研究较少，除生产困难外，较高的正电子能量在人体组织中的穿透距离较远，影响了肿瘤的精确定位；52Mng虽然能量适中，但正电子发射率低，且对于显像，物理半衰期过长；76As是发射率适中的电子核素，但其物理半衰期(26.4 h)在肿瘤治疗中相对较短。64Cu、89Zr以及44Sc这3种可通过医用回旋加速器固体靶生产的金属核素的物理特性列于表1。

表1 医用回旋加速器生产的常见固体靶金属核素Table 1 Common solid target metal radionuclide produced by medical cyclotron

64Cu同时释放β-与β+射线，理论上64Cu可用于PET/CT显像以及核素治疗，但因其物理半衰期只有12.7 h，在核素治疗中不具优势，但与传统显像核素18F(109 min)与68Ga(68 min)相比，其在中等分子质量的前体标记中具有突出优势。89Zr作为正电子核素可用于PET/CT显像，其物理半衰期为78.4 h，在抗体标记上具有绝对优势，较长的物理半衰期也为异地生产与运输带来便利。44Sc的物理半衰期处于18F与64Cu之间，是一种β+射线发射概率极大的正电子核素，可用于PET/CT显像。89Zr与44Sc这2种正电子核素均伴随γ射线，采用(β++γ)三重符合技术，可提高光子灵敏度，缩短采集时间[20]。综上所述，64Cu、89Zr及44Sc具有优越的物理性能，其临床应用与转化具有更多的可能性。

1.2 固体靶金属核素应用优势

1) 扩展临床应用范围

固体靶金属核素(64Cu与89Zr)产额高且应用丰富，具有传统气体靶与液体靶核素无法替代的相对优势。传统中低能医用回旋加速器只能经液体靶生产18F和13N，或通过气体靶生产11C及15O。常用的18F标记的氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)在全身肿瘤检测中表现出明显优势，但其并非肿瘤特异性显像剂，固体靶金属正电子核素可弥补这一示踪剂的局限性。在核素标记靶向药物中，通常标记过程复杂，标记时间长，11C、13N、15O、18F这些短半衰期正电子核素在分子质量大、代谢慢的靶向药物标记中存在先天缺陷，而中长物理半衰期的固体靶金属核素，如64Cu和89Zr等，在抗体类及其他纳米药物等长寿命靶向物的标记中表现出非常高的物理契合度与成功率。结合68Ga(常为发生器生产)在小分子与多肽标记中的优势，从68Ga到64Cu，再到89Zr，整体上实现了从小分子到大纳米粒子的长跨度标记(短、中、长物理半衰期核素与对应配体的标记范围示于图2)，因此固体靶金属核素扩展了放射性药物的临床应用范围，丰富了临床应用。此外，固体靶生产金属放射性核素还具有产额高的优势，以89Zr为例，文献报道其可通过液体靶和固体靶生产，在20 μA这一相同运行条件下，产率分别为(4.36±0.48) MBq/(μA·h)[21]和69.77 MBq/(μA·h)[22]，可见固体靶生产实现了产率的量级增长。基于固体靶金属核素产额高的特性，在1次加速器轰击中有望开展更多临床试验，为更多患者提供诊疗服务。

图2 短、中、长物理半衰期核素与对应配体标记范围示意图Fig.2 Schematic diagram of radionuclides with short, medium and long physical half-life and corresponding ligand labels

2) 促进治疗领域发展

固体靶金属放射性核素(64Cu与89Zr)可更好地服务于靶向治疗与免疫治疗等新型治疗领域。对于肿瘤早期的患者，除手术根治者外，一般对放化疗也较敏感，而对于癌症晚期患者以及复发性患者，多表现出肿瘤倍增时间短、转移快且增殖率高的临床特性，遗传突变的加速导致传统的肿瘤治疗手段失效，靶向治疗与免疫治疗在后期治疗中表现出绝对优势，且对正常组织的影响较小，成为主要医治手段。靶向治疗是在分子水平上，针对已经明确的靶点，采用靶向抗体药物对肿瘤的生长与扩散进行干扰阻断。靶向治疗前，固体靶生产的中长物理半衰期的金属核素64Cu与89Zr等，通过标记合适的大分子抗体，可有效监测抗体与相关靶点的特异性结合情况，为疗效与预后评估提供指导。而免疫治疗是通过调节机体免疫细胞活性，让失活的免疫细胞活跃起来，以此间接消灭肿瘤细胞。PD-1、PD-L1及CTLA-4抑制剂作为常用的免疫治疗药物，与靶向药物类似，均属于生物代谢过程慢的大分子。常规医用放射性核素18F与68Ga因物理半衰期短，难以满足大分子标记与络合的需求，而固体靶生产的中长物理半衰期的金属核素如64Cu和89Zr等，有利于与长生物半衰期的大分子抑制剂标记，用于免疫治疗前的PET成像，通过最大标准摄取(SUVmax)值进行临床疗效评估，这一新型无创性评估方法，甚至优于病理诊断[23]。因此，固体靶金属核素研发可有效促进靶向治疗与免疫治疗的发展，为癌症晚期患者带来更多的希望。

3) 具备诊疗一体化应用价值

固体靶金属核素(44Sc)具备诊疗一体化临床应用价值。在核医学领域，除采用SPECT和PET技术实现对肿瘤、乏氧、基因以及细胞凋亡显像外，一些放射性核素通过发射带电粒子(α、β以及俄歇电子)可实现对恶性肿瘤细胞的靶向辐照，达到治疗肿瘤的目的。通常情况下，诊断用放射性金属核素与治疗用金属核素是不同的元素，如68Ga/177Lu。而固体靶金属核素的生产丰富了医用放射性核素种类，可制备化学性质及动力学性质完全相同的放射性药物，用于诊断和治疗，更好地实现诊疗一体化。如，固体靶生产的诊断核素44Sc与由反应堆生产的治疗核素47Sc(半衰期为3.35 d的低能β核素，能量与丰度分别为439 keV和68.4%)具有相同的化学与动力学特性，构成了完整的核医学诊疗一体化体系，具有强大的诊疗潜力[24]；另外44Sc与177Lu及90Y也可形成广义的诊疗配对，具有一定的临床研究价值。

2 固体靶金属核素的生产与实施

2.1 正电子药物制备区布局与防护

正电子药物制备场所主要由正电子核素制备区域、正电子药物合成分装区域、正电子药物质量控制区域3大部分组成。为保证工作流程连续完整，有效减少周围公众和职业人员所受的照射，3个区域不可过于分散。在有限的空间内，尽可能考虑3个区域的功能衔接合理性和核素传输的便捷性。固体靶加速器机房不同靶位生产的核素与制备室中对应的热室之间通过专用通道传输，药物质量控制间与正电子放射性药物制备室相邻，便于检验。根据GB 18871—2002的要求，工作场所分为控制区与监督区[25]，正电子药物合成封装与质量控制区域属于控制区，监督区包括缓冲间、一更/二更间与二更缓冲间，用于污染检测。

图3 正电子核素制备区Fig.3 Production site of positron nuclide

为加强固体靶金属核素的生产与临床转化，北京协和医院在建的正电子药物生产工程部署于医学转化大楼，正电子核素制备区位于地下5层(大楼的最底层)。正电子核素制备区布局设计如图3所示，主要包括2个回旋加速器机房、控制间、辅助设备间、气瓶间、空调机房、强弱电机房、工作人员通道、气体通道、核素自动传输通道等。正电子制备生产区为高辐射、开放性放射性工作场所，回旋加速器机房设计有独立的新风和排风系统，排风机出口高于房屋建筑排风筒，设高效活性炭过滤装置以最大限度减少对职业人员的影响。

设计初期包含2台回旋加速器，其中1台为中能回旋加速器，用于日常18F药物的生产。固体靶金属核素由于需要合适的能量以及合适的核反应截面，计划采用高能回旋加速器生产，基于国内市场多种回旋加速器的能量范围(15～20 MeV)，采用中位能量18 MeV以及最大单束流工作流强100 μA进行防护设计预评价。通过研究特定墙体厚度与运行状态时的环境辐射水平发现，在空间为6.1 m×4.9 m×2.6 m高能固体靶回旋加速器室中，可达到辐射防护最优化。采用普通混凝土(密度为2.35 g/cm3)与10 mm铅+60 mm含硼聚乙烯分别作为机房墙体屏蔽与机房防护门屏蔽，根据《辐射防护手册》[26]与国标要求[27]，计算加速器机房在无局部屏蔽时四周外0.3 m处的γ射线与中子剂量率与防护门的中子辐射剂量，结果列于表2。由表2可知，加速器机房周围最大剂量率为防护门外0.3 m处的6.11×10-2μSv/h。表2中屏蔽材料及厚度的设计满足辐射防护剂量率阈值2.5 μSv/h的要求[28]。假如工作人员与公众1年内在防护门外0.3 m处的滞留时间分别为960 h与60 h，根据年有效剂量率计算公式(式(1))[26]可得，工作人员与公众年有效累计剂量分别为5.87×10-2mSv/a和3.67×10-3mSv/a，均低于《电离辐射防护与辐射源安全基本标准》[25]对放射性工作人员(<5 mSv/a)与普通公众(<1 mSv/a)的辐射剂量限值。

Ha=(Hn+γtq)×10-3

(1)

式中：Ha为年有效剂量，mSv/a；Hn+γ为关注点处中子和γ总剂量率最大值，μSv/h；t为人员停留时间，h/a；q为居留因子。

表2 回旋加速器机房屏蔽分析及剂量估算Table 2 Shielding analysis and dose estimation of cyclotron room

2.2 固体靶核素生产计划

北京协和医院配备的能量为16.5 MeV的PETtrace800医用回旋加速器的内部结构示于图4，主要性能列于表3。该加速器在合适的能量区间内适合生产18F、11C、13N、15O等传统核素，以及68Ga、89Zr、64Cu、44Sc、123I、124I等固体靶核素。该制备系统的所有操作均可实现自动化，流程可重复度高，完全符合《药品生产质量管理规范》的要求，还可减少操作人员在核素生产中的辐射暴露。为实现自动化操作，配备了全自动固体靶制备系统，包括PTS照射单元、金属核素靶梭、卤素靶梭、EDS靶梭输送/存储单元、PRF靶梭电镀/纯化模块、EVP碘蒸发/升华模块、冷却系统以及控制系统等。同时，配备了BBS系列屏蔽热室模块以高度适配自动化固体靶制备系统，用于金属放射性核素的生产、转移及合成。所有自动化模块根据厂家标准进行设计，独立制备室主要完成68Ga、89Zr、64Cu、123I、124I等固体靶核素药物的标记、分装，也可实施44Sc核素及相关药物的研究，并于放射性药物实验室进行质量控制、放射性活度检测以及药物分装。根据临床与试验需求，设计了3条通道分别用于正电子药物从放射性药物实验室到PET/CT给药注射室、PET/MR给药注射室与小动物实验区放射性活性实验室的运输。

图4 医用回旋加速器PETtrace800内部结构Fig.4 Inner structure of medical cyclotron PETtrace800

表3 PETtrace800核心配置与性能Table 3 Core configuration and performance of PETtrace800

64Cu[29]、89Zr[30]及44Sc[24]各具独特的临床应用价值，在固体靶金属核素研发中占有重要地位，因此这3种核素是后期固体靶金属核素生产的重要任务。20世纪90年代，美国波士顿大学根据64Ni(p,n)64Cu反应[31]，采用富集的64Ni作为原材料生产纯净度较高的64Cu，成为PETtrace800常规生产64Cu的直接方式。89Y、90Zr、natZr与natSr均可作为原材料用于89Zr的生产，89Y和natZr可通过加速器质子轰击靶产生89Zr，而90Zr和natSr分别需要中子及α束流轰击生产89Zr[22]。PETtrace800基于生产成本、工艺与反应产额的考虑，根据89Y(p,n)89Zr反应，回旋加速质子到15 MeV时引出质子轰击89Y箔，以实现89Zr常规生产的最大反应截面。PETtrace800虽没有直接配备44Sc全自动化生产模块，但PETteace系列产品基于44Ca(p,n)44Sc反应，在国外场地存在试验成功的先例[13]，这可为研究44Sc的生产提供设计支持。该生产会带来一定的杂质，如44Scm、47Sc和48Sc，为此考虑将富集的[44Ca]CaCO3作为原材料，同时进一步研究高富集原材料的回收以降低生产成本。

3 总结

本文介绍了一种场地设计完备、功能区布局与辐射防护设计合理的方案，可实施64Cu、89Zr及44Sc等固体靶金属核素的生产与研究。这些核素具有良好的物理特性，相对于经典核素18F及68Ga，表现出不可替代的优势：64Cu的中长物理半衰期特性可实现从多肽到纳米粒子的广范围分子量标记；具有长物理半衰期的89Zr主要用于大分子抗体标记，可为靶向治疗以及免疫治疗的方案制定与疗效评估提供数据支持；44Sc与47Sc具有相同的药物代谢与动力学和化学特性，可实现诊疗一体化。核素种类丰富、产额高，是回旋加速器固体靶金属核素生产的两大优势，将有效推动核医学产研结合与临床转化，促进核医学学科的发展。