慢性阻塞性肺疾病合并社区获得性肺炎患者的病原菌谱及耐药性分析

靳文军，罗细红，柴晋权

(邵阳学院附属第二医院 呼吸内科，湖南 邵阳，422000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)在我国已经成为一种常见的慢性病，主要以进行性加重的气流不完全可逆受限为特征，是一种可以预防和治疗的慢性疾病，在受到各种感染或者非感染诱因的刺激下出现呼吸困难加重及产生痰量增多，当上述症状加重超出日常变异程度达到需要加强治疗时即为慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)，50%～70%由感染引起，而呼吸道细菌、病毒、非典型病原体等感染是破坏气道稳定性并导致病情恶化的常见病因[1-2]。抗菌治疗能显著降低AECOPD患者的病死率、治疗失败风险[3]。

肺炎按照患病环境的不同，分为社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)和医院获得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)，此两种肺炎主要的病原菌谱及耐药性都不相同，其中CAP以肺炎链球菌居首位，在我国支原体、衣原体等非典型病原体较多，部分为混合感染，住院患者依次为肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性杆菌和流感嗜血杆菌；HAP病原菌依次为革兰氏阴性杆菌(铜绿假单胞菌、不动杆菌、肠杆菌科)、金黄色葡萄球菌、厌氧菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌等[4]。首剂抗感染药物争取在诊断CAP后尽早使用，以改善疗效，降低病死率，缩短住院时间[5]。

AECOPD和CAP均需要尽早启动正确的、有效的初始抗感染治疗，可以避免此类患者病情加重、延误疾病的治疗，促进患者的预后。而启动正确的初始经验性治疗，需要结合本地区常见病原菌流行病学资料、耐药风险等选择有效抗菌药物，因此，总结本地区内COPD，CAP病原菌谱及耐药性风险可以提高本地区此类患者早期初始抗感染治疗的准确性、有效性，降低死亡风险。

1 资料及方法

1.1 病例选择

选取2012年1月1日至2017年12月31日在邵阳学院附属第二医院呼吸内科出院的COPD合并CAP的492例患者，其中男382例，女110例，年龄(72.67±9.06)岁。诊断标准为符合《中国COPD诊治指南(2013年修订版)》中的标准[6]和中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)中的标准[7]。本研究经邵阳学院附属第二医院伦理委员会批准。

1.2 标本来源

入院后48 h内留取患者的痰液、经支气管镜气道内吸取的支气管分泌物等标本。痰液：嘱患者先用3% 过氧化氢消毒液漱口，指导或辅助病人深咳嗽，咳出的深部痰液送检。支气管分泌物：经支气管镜进入下呼吸道、段支气管内，通过负压吸入一次性痰杯内的分泌物送检。所有标本留取后均立即送微生物室检验，不得超过2 h。痰液及支气管分泌物在培养前先涂片，光镜检查每份标本。每低倍镜视野鳞状上皮细胞<10个、白细胞>25个或两者比例<1∶2.5为合格标本，否则需重新留置标本。所有标本进行微生物半定量培养，痰液细菌浓度>107CFU/mL、支气管分泌物细菌浓度>105CFU/mL认为是病原菌。

1.3 菌株鉴定及药敏试验

按照《全国临床检验操作规程(第4版)》的操作要求和流程，对细菌进行常规平板培养基培养，采用ATB Expression全自动微生物分析系统对菌株进行鉴定，采用VT-TEK药敏试验，必要时补充采用纸片扩散法，以大肠埃希菌ATCC25922、流感嗜血杆菌ATCC10211，金黄色葡萄球菌ATCC29213、铜绿假单胞菌ATCC27853为质控菌。

1.4 观察指标

观察并分析我院2012年1月1日至2017年12月31日期间每年COPD合并CAP患者主要致病菌的数目、由多到少分布顺序及细菌耐药情况。

1.5 统计学处理

所有数据采用SPSS21.0进行统计分析，计数资料使用频数和百分比表示。计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法，变化趋势分析采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

我院2012年1月1日至2017年12月31日期间COPD合并CAP的患者中，呼吸道标本分离出的细菌以革兰氏阴性杆菌为主，患者的主要病原菌是铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌肺炎亚种、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌，各年度之间病原菌分布比重差异无统计学意义(P=0.207，P>0.05)，其中检出比重最高的是铜绿假单胞菌，见表1。

表1 492例COPD合并CAP患者主要病原菌种类及其构成比的年度分布情况

铜绿假单胞菌对多数具有抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物耐药率较低，其中对阿米卡星、亚胺培南的耐药性各年度间变化有统计学差异(P<0.05)，提示铜绿假单胞菌对阿米卡星、亚胺培南的耐药性逐年下降。肺炎克雷伯杆菌肺炎亚种对阿米卡星、亚胺培南的耐药性各年度间变化有统计学差异(P<0.05)，提示肺炎克雷伯杆菌肺炎亚种对阿米卡星、亚胺培南的耐药性逐年下降。阴沟肠杆菌对头孢吡肟、阿米卡星的耐药性各年度间变化有统计学差异(P<0.05)，提示铜绿假单胞菌对阿米卡星、亚胺培南的耐药性逐年下降。HIB，SPN，ECO和ABA的耐药性各年度间变化无统计学差异(P>0.05),见表2～5。

表2 2012—2017年铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯杆菌肺炎亚种对抗菌药物耐药率及耐药趋势

表3 2012—2017年流感嗜血杆菌和肺炎链球菌对抗菌药物耐药率及耐药趋势

表4 2012—2017年鲍曼不动杆菌和阴沟肠杆菌对抗菌药物耐药率及耐药趋势

表5 2012—2017年大肠埃希菌对抗菌药物耐药率及耐药趋势

3 讨论

本地区近5年COPD合并CAP患者呼吸道标本分离出的细菌以革兰氏阴性杆菌为主，所检出细菌种类、数目、分布频率和比例各年度间数据变化差异无统计学意义(P>0.05)，主要病原菌由多到少分布顺序是铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌肺炎亚种、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌，其中感染风险最高的是铜绿假单胞菌，与单一COPD常见病原菌(常见的细菌为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌和铜绿假单胞菌)[8]和单一成人CAP常见的病原菌(肺炎支原体、肺炎链球菌)[7,9]均有明显不同。药敏试验提示铜绿假单胞菌对有抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物如哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦、头孢吡肟、亚胺培南、莫西沙星等的耐药率较低；肺炎克雷伯杆菌对头孢哌酮舒巴坦、亚胺培南耐药率明显低于其他抗菌药物的耐药率；大肠埃希菌、流感嗜血杆菌对阿莫西林、头孢呋辛、头孢噻肟耐药性较高，对四环素明显耐药。肺炎链球菌对阿莫西林、头孢呋辛有一定的耐药性，所以，COPD合并CAP患者尽量避免使用青霉素、二代头孢菌素。

目前已有较多COPD合并CAP患者病原菌及耐药性研究，但均为小样本量、短时期的研究，证据依据不足。黄大明[10]在2010年对489例患者进行了研究，结果显示前5位病原菌分别为铜绿假单胞菌(23.3%)、肺炎链球菌(19.9%)、肺炎克雷伯杆菌(17.9%)、鲍曼不动杆菌(13.0%)和金黄色葡萄球菌(12.3%)，药敏试验示有较高的耐药性。本研究纳入的病例数与黄大明[10]纳入的病例数接近，病原菌结果也较相近，但是药敏统计提示耐药性较低，这可能与正确落实抗菌药物分级管理、使用有关；鲍曼不动杆菌耐药率较高，这可能与其细菌本身耐性特性有关。

COPD合并CAP患者呼吸道标本分离出的细菌以革兰氏阴性杆菌为主，主要与人口老龄化有关，如此次入组患者年龄(72.67±9.06)岁，存在如2型糖尿病[11]、心血管疾病[12]、误吸风险增加、肺心病甚至呼吸衰竭等因素，而且铜绿假单胞菌为非发酵菌，COPD患者感染此细菌后易长期定植，会导致分离比例增多，同时，部分患者存在支气管扩张等结构性肺病变，也极易导致铜绿假单胞菌定植[13]。支气管扩张合并COPD患者痰菌阳性率高于单一COPD(P<0.01)[14]。在此次研究中培养出112株铜绿假单胞菌，铜绿假单胞菌检出率约22.8%，其中54例(48.2%)患者合并有支气管扩张，比例较高，故针对此类患者需要经验性选用具有抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物。此外，CAP病原菌还包括病毒、真菌及非典型病原体等，构成情况比较复杂，各家医院的实验室检验水平也影响部分苛养菌的检出率。

COPD合并CAP的主要病原菌种类及耐药性在不同地区的不同时期可能不同，本地区内近5年主要病原菌种类无明显变化，所检出的此7种常见菌除鲍曼不动杆菌外，其他6种细菌的耐药性较低，这可能除与菌株本身特性有关外，还与合理使用抗菌药物等因素有关。本地区COPD合并CAP的患者，在初始抗感染治疗时优先选择哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦、头孢吡肟、亚胺培南、莫西沙星等有抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物。