低分子肝素钙诱导血小板减少症患者抗凝治疗的药学监护

付晓艳,谭亚琴,刘晓燕

(包头市肿瘤医院 1 药剂科,2 消化肿瘤内科,包头 014030)

低分子肝素是临床用于静脉血栓防治中普遍应用的抗凝药物，常见的不良反应包括：皮下出血、皮肤瘀斑、过敏反应等。一般较轻，可耐受；偶见严重不良反应，如肝素诱导的血小板减少症，指在肝素用药过程中，由靶向血小板因子4(platelet factor4,PF4)与肝素复合物的血小板活化抗体介导的药物不良反应[1]。临床上以血小板计数降低为主要表现，可引发静、动脉血栓形成，严重者可能危及生命[2]。在低分子肝素钙的使用过程中，临床医生往往更关注其出血风险，而忽略HIT的发生。临床药师利用药学专业知识，对药物不良反应进行分析评估，从药师角度提出抗凝治疗方案的调整和用药过程中的监护重点，可减少药害事件发生，保障临床用药安全。本研究是本院临床药师参与1例低分子肝素钙诱导血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)患者的药学监护实践。现报道如下。

1 病例概况

男性患者1例，63岁，体重51 kg，身高167 cm。因右肺小细胞肺癌3个月、左上肢水肿3天入院。既往史：患者于2019年7月5日开始化疗，依托泊苷注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32025583，规格5 ml∶0.1 g)第1～4天静脉滴注100 mg+顺铂注射液(江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20040813，规格6 ml∶30 mg)第1～4天静脉滴注30 mg；8月20日行中心静脉置管术；末次化疗时间9月7日。一般情况：胸、背部疼痛明显，9月3日开始口服盐酸羟考酮缓释片(NAPP Pharmaceuticals Limited，国药准字J20140125，规格10 mg)10 mg，q12h。疼痛控制良好，疼痛评分<3分；入院后患者诉恶心明显，食欲差；咳嗽，干咳少痰，夜间为著。查体：左上肢PICC置管处皮肤红肿，触及疼痛，局部皮温偏高；体温36.8 ℃；听诊，双肺呼吸音清。血管超声检查：左上肢静脉、左锁骨下静脉及左侧颈内静脉血栓形成；右上肢静脉及右侧颈内静脉血流速度缓慢。10月26日患者入院，实验室检查：血常规示：白细胞(WBC)1.37×109/L，红细胞(RBC)4.12×1012/L，血小板(PLT)206×109/L；凝血功能：凝血酶原时间(PT)16.2 s，PT活动度78%，国际标准化比值(INR)1.49，部分凝血酶原时间(APTT)32 s，纤维蛋白原6.97 g/L，D二聚体(D-D)1547 ng/ml。入院诊断：右肺中叶小细胞肺癌广泛期，纵隔淋巴结转移，右侧胸膜转移，右侧恶性胸腔积液，上肢静脉血栓形成。

2 药学监护实践

10月26日患者入院第1天，口服给予盐酸羟考酮缓释片10 mg，q12h(止痛治疗)；口服磷酸可待因片(国药集团工业有限公司，国药准字H11020672，规格15 mg)30 mg，q8h(缓解干咳症状)；皮下注射重组人粒细胞刺激因子注射液[北京四环生物制药有限公司，国药准字S20020051，规格150 ug/0.6 ml/支(预充式注射器)]150 μg，qd(升白细胞治疗)；皮下注射低分子量肝素钙注射液(江苏大同盟制药有限公司，国药准字H20163060，规格1 ml∶5000 IU)5000 IU，q12h(抗凝治疗)。10月28日，患者呕吐，不能进食，口服给予盐酸昂丹司琼片[齐鲁制药有限公司，国药准字H10970062，规格4 mg(按C18H19N3O计)]8 mg，q12h；肌内注射盐酸甲氧氯普胺注射液(河南润弘制药有限公司，国药准字H41020322，规格1 ml∶10 mg)10 mg后，症状缓解。11月2日血常规示：WBC 10.12×109/L，RBC 4.11×1012/L，PLT 273×109/L，停止升白治疗，继续抗凝、止痛治疗。11月4日，患者血小板下降，血常规示PLT 57×109/L。药师分析患者血小板降低原因可能与低分子肝素钙用药有关，建议停药；医师未采纳，将低分子肝素钙减量至5000 IU,qd继续用药，并密切监测血小板变化情况。11月7日血常规提示PLT 49×109/L；11月8日PLT 17×109/L，患者皮肤黏膜未见瘀斑。临床药师通过检索文献、查阅指南，结合患者用药情况进行不良反应评价，建议立即停用低分子肝素钙，改用口服利伐沙班片(Bayer AG，注册证号H20181081，规格10 mg)15 mg，q12h(抗凝治疗)，医生采纳建议。后续密切监测血常规，血小板逐渐上升，至11月21日恢复至正常范围。患者入院期间血小板计数变化见图1。11月27日患者出院。

图1 患者治疗期间血小板计数变化情况

临床药师以书面形式为患者做用药教育：出院后继续口服利伐沙班片15 mg，q12h，至服药第22天后更改剂量为20 mg，qd[3]；服药期间如果发生漏服，若当日记起立即补服，若第2天记起服药，无需补服；服药共计3个月，期间定期监测血栓情况。12月2日临床药师电话随访患者，服药依从性良好，无明显药物不良反应。

3 分析

患者入院后血常规提示，血小板计数正常。追查既往病史，患者于2019年7月5日开始接受化疗，共计3个周期，末次化疗时间为2019年9月7日，血小板降低出现时间为2019年11月5日。在《肿瘤化疗所致血小板减少症中国专家共识》[4]中指出，许多化疗药物和联合化疗方案均可引起不同程度的血小板减少，通常发生在化疗后3～4天；而本例患者血小板降低时间出现在化疗结束2个月后，故基本可以排除因化疗引起血小板减少的可能性。分析住院期间的用药情况，盐酸羟考酮缓释片、磷酸可待因片、盐酸甲氧氯普胺注射液、盐酸昂丹司琼片说明书中均无引起血小板减少的不良反应记载，查阅文献也没有上述药品引起血小板减少的报道。低分子肝素钙说明书中有“偶见血小板减少”的记载，患者血小板减少发生在低分子肝素钙用药的第10天，低分子肝素钙停药并更换抗凝方案后，患者血小板计数逐渐恢复至正常范围且未再下降。根据我国药品不良反应关联性评价分析方法中“严重血细胞减少药品不良反应关联性评价”的5条原则，临床药师将患者发生血小板减少不良反应与低分子肝素钙用药关联性评价为“很可能”。

目前，国外研究推荐使用4T’s评分(4T’s HIT Score)和血小板因子4/肝素复合物-快速颗粒胶免疫检查法(PF4/H-PaGIA)联合诊断和管理HIT[5]。基于本院条件限制，无法使用免疫检查法开展抗体检测，本例患者主要依据4T’s评分方法来诊断HIT(见表1)[6]：患者血小板计数降低>50%，血小板减少发生在应用肝素后第10天，且排除其他引起血小板减少的原因，根据以上4T’s评分系统最终得分6分。因此，将患者诊断为HIT高度临床可能性。

表1 4T’s评分系统评价HIT

评价肝素诱导的血小板减少症(HIT)临床可能性评分：高度可能性(6～8分)；中度可能性(4～5分)；低度可能性(0～3分)

4 讨论

4.1 HIT的发病机制

HIT在临床上分为Ⅰ型和Ⅱ型，两者发病机制不同。HIT Ⅰ型属于一种非免疫性肝素相关性血小板减少症(non-immune heparin-associated thrombocytopenia)，通常发生在普通肝素或低分子量肝素治疗后48～72 h，因肝素直接与血小板作用引起血小板聚集，造成一过性、无症状性的轻度血小板减少。血小板计数很少低于100×109/L，一般在肝素停用后4天内血小板计数恢复正常。这是一种良性过程，并不会增加血栓栓塞危险性[7]。本例患者HIT发生在低分子肝素用药第10天，血小板下降程度较重，考虑分型上属HIT Ⅱ型。HIT Ⅱ型是由于患者应用肝素后体内血小板被激活，释放出PF4。PF4与肝素结合形成PF4/肝素复合物(PF4-H)，PF4-H刺激机体免疫系统产生特异性HIT抗体。HIT抗体包括IgA、IgM和IgG，但具有致病性的主要是IgG。PF4-H与IgG型HIT抗体结合形成免疫复合物IgG-PF4-H。IgG-PF4-H在血浆内浓度增高时，大量结合在血小板FcγR Ⅱα受体上，引起血小板持续活化并形成微血栓，导致血小板数量下降[8]。微血栓通过HIT抗体与血管内皮细胞表面的硫酸乙酰PF4-H复合物结合，附着于血管壁形成腹壁血栓，引起内皮细胞的活化。本例患者入院时由于经外周静脉穿刺中心静脉置管术(PICC)导致静脉血栓，并非低分子肝素用药引起。

4.2 发生HIT后治疗方案的调整

发生HIT的患者抗凝标准治疗方案是停止使用肝素类药物，尽早使用非肝素类药物替代抗凝治疗。目前，FDA批准的非肝素类抗凝治疗药物有阿加曲班和比伐芦定[9]。此外，直接口服抗凝药物(direct oral anticoagulants,DOACs)也为HIT发生后提供了一种新的抗凝治疗选择，包括凝血因子-Xa因子抑制剂，以利伐沙班为代表；凝血酶抑制剂，以达比加群酯为代表，其可作为患者HIT发生后抗凝治疗的理想替代品[10]。对临床稳定且出血风险较低的HIT患者，美国血液病学会发布的静脉血栓栓塞管理指南[11]，建议DOACs可作为首选的非肝素类抗凝治疗药物。

利伐沙班是一种口服的凝血因子-Xa因子抑制剂，可以选择性地阻断Xa因子的活性位点，用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。Walenga等[12]进行的体外研究显示，与肝素类制剂相比，利伐沙班在HIT抗体存在下不会引起血小板活化或聚集，这表明利伐沙班不会与HIT抗体发生交叉反应。此外，利伐沙班不会导致血小板释放PF4，也不会与PF4相互作用，提示利伐沙班可能是治疗HIT患者较合适的抗凝剂。本例患者应用低分子肝素钙后出现血小板减少症，且血小板在短时间内出现急速下降，临床药师建议立即停用低分子肝素钙。基于本院药品供应限制，不能提供阿加曲班和比伐芦定，建议选用利伐沙班替代抗凝治疗，医生采纳。

5 总结

低分子肝素钙引起血小板减少症的发生率低于普通肝素。Martel等[13]的研究显示，应用低分子肝素患者血小板减少症发生风险为0.2%，应用普通肝素患者血小板减少症发生风险为2.6%。在低分子肝素钙的使用过程中，由于临床工作任务繁重，医师对HIT不良反应的发生往往不能给予足够重视。临床药师作为患者临床治疗的参与者，通过药学查房和病例查阅，能及时发现药物不良反应。运用药学专业知识对药物不良反应进行准确的分析、判断、评估，以及后期的跟踪评价；同时临床药师充分发挥药学专业优势，指导和参与制定个体化治疗方案，可以有效减少相关药害事件的发生。

综上所述，对临床中使用低分子肝素钙的患者，临床药师应提高警惕，保持药学敏感性，做好药学监护计划，协助医师密切监测血小板变化情况，参与制定个体化抗凝替代治疗方案，充分发挥临床药师的职业优势，保障患者用药安全。