宁泌泰胶囊联合托特罗定对女性膀胱过度活动症患者尿流动力学及神经生长因子、脑源性神经营养因子表达的影响

娄安锋，王 焱，张国贤*，王庆伟

(1 新郑市人民医院泌尿外科，郑州 451100；2 郑州大学第一附属医院泌尿外科，郑州 450000)

膀胱过度活动症(overactive bladder，OAB)是指尿急、尿频和急迫性尿失禁等临床症状构成的症候群，由多种因素刺激膀胱后引起，是严重影响患者生活质量的功能障碍性疾病之一[1]。OAB的患病率高，且女性略高于男性。流行病学数据显示[2]，欧洲40岁以上妇女OAB患病率为16.6%，我国40岁以上妇女OAB患病率为11.3%，且随着年龄的增长，患病率会越来越高。目前临床治疗OAB多采用药物治疗、行为治疗、手术治疗等方式，其中以药物治疗应用最为广泛，常用药为M胆碱受体阻滞剂，代表药为酒石酸托特罗定。但临床研究发现，酒石酸托特罗定治疗总有效率仅65%，且不良反应较多[3]。宁泌泰胶囊是一种中成药制剂，具有清热解毒、利湿通淋的作用，在下尿路感染、慢性前列腺炎等方面表现出良好的治疗效果[4]。本研究旨在探讨宁泌泰胶囊联合托特罗定对女性OAB患者尿流动力学及神经生长因子(nerve growth factor，NGF)、脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)表达的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年10月～2020年10月于本院泌尿外科就诊的120例女性OAB患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，各60例。纳入标准：① 符合OAB诊断标准[5]者。② 女性。③ 年龄18～60岁者。④ 近2周内未使用过OAB相关治疗药物者。排除标准：① 泌尿系统感染、神经源性膀胱、下尿路梗阻或其他疾病所导致的急迫性尿失禁者。② 合并重症肌无力、溃疡性结肠炎等需紧急救治者。③ 合并神经系统疾病者。④ 对本研究使用药物过敏者。⑤ 膀胱残余尿量超过50 ml者。本研究经医院伦理委员会批准(伦理批号：2019NZ-153)，患者均签署知情同意书。两组患者一般资料比较无统计学差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 诊断标准

符合《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》[5]中有关OAB的诊断标准：① 尿急。② 尿频(日间排尿超过7次，夜间排尿超过1次，每次尿量不足200 ml)。③ 伴急迫性尿失禁现象(与尿急相伴或尿急后立即出现尿失禁现象)。④ 病程超过6个月。

1.3 治疗方法

对照组给予酒石酸托特罗定片(成都迪康药业股份有限公司，国药准字H20000609，规格2 mg/片)治疗，口服，1片/次，bid。观察组在对照组基础上给予宁泌泰胶囊(贵阳新天药业股份有限公司，国药准字Z20025442，规格0.38 g/粒)治疗，口服，4粒/次，tid。两组均连续治疗4周。

1.4 观察指标

1.4.1OABSS评分

于治疗前和治疗后，采用膀胱过度活动症评分(overactive bladder symptom score，OABSS)[6]测评尿频、夜尿、尿急和急迫性尿失禁4个症状。白天排尿得分：排尿次数≤7次者计0分，>7次者计(排尿次数-7)分。夜尿得分：与夜尿次数相同。尿急和急迫性尿失禁得分均为：1次/周者计1分，2～6次/周者计2分，1次/天者计3分，2～4次/天者计4分，≥5次/天者计5分。分值越高，表示膀胱过度活动症状越严重。

1.4.2尿流动力学指标

于治疗前和治疗后，采用NDIY11系列尿动力学分析仪(广州市普东医疗设备股份有限公司)检查尿流动力学，包括最大膀胱测压容量(maximum cystometric capacity，MCC)、最大逼尿肌压(maximum detrusor pressure，Pdet·max)、最大尿道闭合压(maximum urethral closure pressure，MUCP)和最大尿流率(maximum flow rate，MFR)等指标。

1.4.3尿液相关指标

于治疗前和治疗后，取膀胱尿液20 ml，4 ℃条件下，3000 r/min离心10 min，取上清液，-80 ℃保存备用。采用酶联免疫吸附法检测NGF和BDNF水平，试剂盒购自生工生物工程(上海)股份有限公司；并以每份尿液标本中尿肌酐(urine creatinine，UCr)进行含量校正，计算NGF/UCr和BDNF/UCr。

1.4.4安全性评价

记录两组药物不良反应发生情况，包括口干、头晕、头痛、便秘、排尿困难、视物模糊等。

1.4.5疗效评价

症状积分参照OABSS，疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。治愈：疗效指数>95%；显效：70%<疗效指数≤95%；有效：30%<疗效指数≤70%；无效：疗效指数≤30%[7]。总有效率=(治愈+显效+有效)/总病例数×100%。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 临床疗效

观察组总有效率高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较 n=60，n(%)

2.2 OABSS评分

治疗前，两组OABSS评分比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组OABSS评分低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组OABSS评分比较

2.3 尿流动力学指标

治疗前，两组MCC、Pdet·max、MUCP、MFR比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组MCC、Pdet·max、MUCP、MFR均优于治疗前，且观察组优于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组尿流动力学指标比较

2.4 尿液相关指标

治疗前，两组尿液NGF、BDNF、NGF/UCr、BDNF/UCr比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组NGF、BDNF、NGF/UCr、BDNF/UCr均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组尿液相关指标比较

2.5 安全性评价

两组口干、头晕、头痛、便秘、排尿困难、视物模糊发生率比较均无统计学差异(P>0.05)。见表6。

表6 两组不良反应发生率比较 n=60，n(%)

3 讨论

OAB是泌尿外科常见病，发病原因尚不明确，目前认为可能与逼尿肌不稳定、膀胱感觉过敏、尿道及盆底肌功能异常或其他原因(如精神行为异常、激素代谢失调等)有关[8]。膀胱逼尿肌收缩主要由M受体介导。托特罗定是M受体拮抗剂，对人体膀胱部位的M受体有高亲和性和专一性，可缓解OAB所致的尿急、尿频和尿失禁等症状，且不会影响人体其他类型受体或者细胞靶点[9]。故托特罗定成为临床治疗OAB的首选药物，但因其阻断了M受体，易出现口干、排尿无力、尿潴留等不良反应[10]。

中医认为，OAB是因人体脾脏虚弱、膀胱失约所致，应给予利湿通淋、清热解毒的药物治疗[11]。宁泌泰胶囊的主要成分为四季红、芙蓉叶、仙鹤草、大风藤、白茅根、连翘、三棵针等。四季红可解毒止痛、利尿通淋；芙蓉叶可清热解毒、活血消肿；仙鹤草可消炎止痢、益气强心；大风藤可祛风止痛、利水消肿；白茅根可凉血止血、清热利尿；连翘可清热解毒、消肿散结；三棵针可清热燥湿、泻火解毒。诸药合用共奏清热解毒、利湿通淋之效[12]。现代药理学证实[13]，宁泌泰胶囊有抑菌或杀菌作用，能消除局部炎症反应；松弛膀胱平滑肌，调节膀胱逼尿肌和括约肌功能，提升膀胱容量；降低尿道与膀胱颈口的平滑肌张力，减轻排尿费力感，缓解膀胱刺激症状。本研究采用宁泌泰胶囊联合托特罗定治疗女性OAB。结果显示，观察组总有效率高于对照组(P<0.05)。治疗后，两组OABSS评分低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)。本研究结果一方面肯定了托特罗定对OAB的治疗效果，另一方面也提示宁泌泰胶囊联合托特罗定可提高治疗效果。

OAB患者尿动力学上表现为逼尿肌过度活动、膀胱感觉过敏、低顺应性膀胱和膀胱出口梗阻等，故尿动力学检查在OAB诊断和疗效评估中有着重要作用[14]。本研究中，治疗后两组MCC、Pdet·max、MUCP、MFR均优于治疗前，且观察组优于对照组(P<0.05)。提示宁泌泰胶囊联合托特罗定可改善患者逼尿肌功能，降低膀胱感觉过敏，从而缓解临床症状。

NGF和BDNF均是神经营养因子，NGF可由尿路上皮细胞和膀胱平滑肌细胞分泌，BDNF可由尿路上皮细胞分泌[15]。当膀胱充盈时，膀胱上皮细胞和逼尿肌细胞受刺激可产生大量NGF和BDNF，两者与相应受体结合后，作用于膀胱感觉神经和运动神经，使其兴奋，也可使尿路上皮及其下层的膀胱传入神经末梢C纤维兴奋，引起逼尿肌过度收缩，从而出现尿急、尿频甚至尿失禁等一系列症状[16]。本研究中，治疗后两组NGF、BDNF、NGF/UCr、BDNF/UCr均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)。提示宁泌泰胶囊联合托特罗定可调节OAB患者尿液NGF和BDNF水平，缓解逼尿肌过度活动，从而改善临床症状。

在安全性评价方面，两组口干、头晕、头痛、便秘、排尿困难、视物模糊发生率比较均无统计学差异(P>0.05)。提示在安全性方面，宁泌泰胶囊联合托特罗定与单用托特罗定基本等效。从具体的数据来看，观察组不良反应发生率低于对照组。可能是因为本研究纳入样本数量有限，未得出阳性结果，也可能是因为中药的调理作用增加了患者对托特罗定的耐受力，但具体机制还需进一步研究。

综上所述，宁泌泰胶囊联合托特罗定治疗女性OAB患者临床疗效较佳，可改善尿流动力学指标，降低NGF、BDNF水平，且安全性良好。