肾康宁胶囊联合用药治疗肾阳虚证导致排尿功能障碍的临床研究

吴瑞艳 胡光 崔淑华 张悦 王芳 张宁

摘要 目的：评价肾康宁胶囊联合用药治疗肾阳虚证患者的临床疗效和安全性。方法：选取2018年5月至2018年10月间黑龙江中医药大学附属第二医院等收治的肾阳虚型患者360例作为研究对象，以区组随机法均分为对照组、联合观察组和葡萄糖酸锌组，每组120例，并给予对应方案进行治疗。记录3组患者在治疗前、治疗4周后、治疗8周后的夜尿量、尿频（日尿）次数、尿失禁现象、尿急次数，進行中医证候的量化评分，评估3组的临床总有效率及单项症状的消失率、生命质量和不良反应等。结果：3组患者在治疗后其夜尿、尿失禁、尿频、尿急的中医证候量化积分均优于治疗前（P<0.01）。患者的总有效率如下：治疗4周后分别为联合观察组74.34%、葡萄糖酸锌组59.32%、对照组56.25%，治疗8周后分别为联合观察组92.92%、葡萄糖酸锌组77.12%、对照组63.39%。结论：肾康宁胶囊联合用药治疗肾阳虚排尿疾病患者疗效显著，可以明显减少夜尿和日尿次数，改善尿失禁、尿频、尿急症状，提高患者生命质量，且安全可靠。

关键词 肾阳虚;肾康宁胶囊;南瓜籽花粉;葡萄糖酸锌;尿频;尿急;尿失禁

Clinical Study of Shenkangning Capsule Combined with Medication in the Treatment of Urinary Dysfunction Caused by Renal Yang Deficiency Syndrome

WU Ruiyan1，HU Guang1，CUI Shuhua1，ZHANG Yue1，WANG Fang1，ZHANG Ning2

（1 Letai Pharmaceutical Co.，Ltd.，Harbin 150525，China; 2 Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine，Harbin 150040，China）

Abstract Objective：To evaluate the clinical efficacy and safety of Shenkangning Capsule in the treatment of kidney yang deficiency syndrome.Methods：A total of 360 patients with kidney yang deficiency in the Second Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine from May 2018 to October 2018 were selected as the research objects and were randomly divided into 3 groups：a control group，a combined treatment group and a zinc gluconate group.The 3 groups were given the corresponding plan for treatment.The nocturnal urine volume，frequency（daily urine），urinary incontinence and urgency were recorded before treatment，4 weeks after treatment and 8 weeks after treatment.The quantitative score of traditional Chinese medicine（TCM）syndrome was performed，and the clinical total effective rate，disappearance rate of single symptom，quality of life and adverse reactions of the 3 groups were evaluated.Results：After treatment，the scores of TCM syndrome of nocturia，urinary incontinence，frequency of urination and urgency in 3 groups were better than those before treatment（P<0.01）.The total effective rates were as follows：74.34% in the combined treatment group，59.32% in the zinc gluconate group and 56.25% in the control group after 4 weeks of treatment，and 92.92% in the combined treatment group，77.12% in the zinc gluconate group and 63.39% in the control group after 8 weeks of treatment.Conclusion：Shenkangning Capsule combined with medication in the treatment of urinary disease with kidney yang deficiency has significant curative effect，can significantly reduce the number of night urine and daily urine，improve the symptoms of urinary incontinence，frequency and urgency，improve the quality of life of patients，which is safe and reliable.

Keywords Shenyang deficiency; Shenkangning Capsule; Pumpkin seed pollen; Zinc gluconate; Urinary frequency; Urinary urgency; Urinary incontinence

中图分类号：R242;R256文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.06.021

肾阳虚多素体阳虚，或年高命门火衰，久病伤阳，它脏累及于肾，或因房事太过，日久损及肾阳。临床表现为：有夜尿多、尿频、尿急、尿失禁、腰膝酸软、倦怠乏力、气短自汗、阳痿早泄、畏寒肢冷等排尿异常等症状[1-9]。特征是病程长、病情极易反复。严重的影响患者生命质量，给患者家庭及社会带来了沉重的经济负担。本研究对比分析了7家医院收治的360例肾阳虚患者在给与肾康宁胶囊等药物干预后的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年5月至2018年10月间黑龙江中医药大学附属第二医院、哈尔滨市中医医院、黑龙江省电力医院、大庆市人民医院、佳木斯市中医院、鹤岗市人民医院、牡丹江医学院附属红旗医院7家医院收治的肾阳虚型患者360例作为研究对象，以区组随机法均分为对照组、联合观察组和葡萄糖酸锌组，每组120例。本试验申办方为乐泰药业有限公司，2018年4月27日获得伦理审查批准（伦理审批号：中医大二院伦[2018]45号），患者或家属均知情并同意，受试者已阅读并签署经伦理委员会批准的知情同意书。对照组良性前列腺增生11例（9.17%）、压力性尿失禁53例（44.17%）、膀胱过度活动症51例（42.50%）、慢性肾脏病4例（3.33%）、膀胱过度活动症，慢性肾脏病1例（0.83%）;聯合观察组良性前列腺增生10例（8.33%）、压力性尿失禁54例（45.00%）、膀胱过度活动症48例（40.00%）、慢性肾脏病7例（5.83%）、压力性尿失禁的慢性肾脏病1例（0.83%）;葡萄糖酸锌组良性前列腺增生9例（7.50%）、压力性尿失禁53例（44.17%）、膀胱过度活动症48例（40.00%）、慢性肾脏病10例（8.33%）。

肾康宁胶囊（乐泰药业有限公司，国药准字Z20090980），5粒/次，3次/d，口服给药;南瓜籽花粉制剂（乐泰药业有限公司，执行标准Q/HKH 0048S-2018），2袋/次，2次/d，口服给药;微量元素制剂（乐泰药业有限公司，备案号：G201823000660），2袋/次，1次/d，口服给药;葡萄糖酸锌口服溶液（乐泰药业有限公司，国药准字Z20093614），2支/次，2次/d，口服给药。

1.2 诊断标准

良性前列腺增生：参考中国中西医结合学会男科专业委员会2017年发表的《良性前列腺增生中西医结合诊疗指南》;压力性尿失禁：参考中华医学会妇产科学分会妇科盆底学组2017年发表的《女性压力性尿失禁诊断和治疗指南（2017）》[10];慢性肾脏病：参考上海慢性肾脏病早发现及规范化诊治与示范项目专家组2017年发表的《慢性肾脏病筛查、诊断及防治指南》[11];膀胱过度活动症：参考《2014 AUA/SUFU指南：成人膀胱过度活动症（非神经源性）的诊断与治疗》[12]。

肾阳虚辨证标准：参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》并结合肾康宁胶囊的功能主治制定[13]。肾阳虚主证表现：夜尿多、尿失禁、腰膝酸软、性欲减退、畏寒肢冷。次证表现：尿频、尿急、精神萎靡、下肢水肿、动则气促、发槁齿摇。舌脉：舌质淡苔白，脉沉迟，尺无力。诊断：夜尿多必备，其他主证≥1项，次证≥2项，结合舌脉，即可确诊。

1.3 纳入标准

1）符合良性前列腺增生、压力性尿失禁、慢性肾脏病（CKD）1～2期、膀胱过度活动症诊断标准;2）符合中医肾阳虚证辨证标准;3）夜尿增多症状（夜间排尿≥2次）的患者;4）年龄18～75岁，性别不限;5）自愿受试，已签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）对肾康宁胶囊、南瓜籽花粉制剂、维生素E的组成成分过敏或过敏体质患者;2）入组前3 d内接受过药物治疗（含中药汤剂）;3）既往有膀胱、前列腺或尿道外伤或手术病史，脊髓外伤史，膀胱和前列腺肿瘤病史，神经源性膀胱病史，或有尿潴留病史的患者;4）感冒发热者或合并有以下具有夜尿、尿失禁、尿频或尿急临床表现的疾病：下尿路梗阻（膀胱结石或肿瘤）、尿道狭窄、泌尿系感染、神经源性膀胱、腹股沟疝、子宫或直肠脱垂膨出、中枢性排尿障碍、充血性心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、糖尿病、尿崩症、不恰当的水排泄导致的原发性烦渴症等;5）心律失常的患者;6）ALT、AST正常值上限的1.5倍，Scr大于正常值上限;7）合并有其他严重心、肝、肾、造血系统等重要器高于官和系统原发性疾病;8）合并有神经、精神疾患而无法合作或不愿合作者;9）怀疑或确有乙醇、药物滥用史者;10）根据研究者的判断、具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他情况;11）妊娠期、哺乳期妇女，有生育能力而未采取充分避孕措施者;12）近3个月内参加过其他临床试验的患者。

1.5 脱落与剔除标准

1）不符合入选标准或符合排除标准而被误纳入的病例;2）虽符合纳入标准而随机后未曾服药的病例;3）随机后即自动脱落失访，无任何疗后访视记录者。病例的最终剔除与否，由主要研究者、数据管理人员、统计分析人员等在数据审查会议时讨论确定。

1.6 治疗方法

对照组给予肾康宁胶囊。联合观察组在对照组的基础上给予南瓜籽花粉制剂和微量元素制剂;葡萄糖酸锌组在对照组的基础上给予葡萄糖酸锌口服溶液。3组观察疗程均为8周。

注意事项：1）试验用品勿与牛奶、铝盐、钙盐、碳酸盐、鞣酸等同时服用;2）试验期间，忌食辛辣、生冷、油腻食物，宜低蛋白饮食，避免剧烈运动;3）试验期间，请根据研究者意见改变生活方式和行为方式，如不适当的饮水方式（过量饮水，正常饮水量的绝大部分在睡觉前饮用，睡前饮用乙醇、咖啡或浓茶）。

1.7 观察指标

记录每日患者排尿情况。用药结束后收回记录，将每个访视点前7 d内的排尿次数（日间/夜间）、尿失禁、尿急次数、腰膝酸软、性欲减退、畏寒肢冷、精神萎靡、下肢水肿、动则气促、发槁齿摇记录并分析。

1.8 疗效判定标准

1.8.1 中医证候量化评分

参照《中药新药临床研究指导原则》[14]中的“肾阳虚证症状分级量化表”并结合肾康宁胶囊的功能主治制定中医证候量化评分表，对中医症状主证和次证分别进行分级评分（连续7 d的平均积分），主证（夜尿多、尿失禁、腰膝酸软、性欲减退）分别计为0、2、4、6分，次证（尿频、尿急、精神萎靡、下肢水肿）分别计为0、1、2、3分，各项主证和次证得分相加之和计为该患者的临床症状积分。痊愈：中医证候积分较用药前下降≥95%。显效：中医证候积分较用药前下降≥70%。有效：中医证候积分较用药前下降≥30%。无效：中医证候积分较用药前下降不足30%或升高。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.8.2 单项症状消失

观察对比夜尿多、尿失禁、腰膝酸软、性欲减退、畏寒肢冷、尿频、尿急、精神萎靡、下肢水肿、动则气促、发槁齿摇在治疗前、治疗4周后、治疗8周后的评分，进行评估主要疗效（夜尿多）和次要疗效（尿失禁、尿频、尿急）、其他疗效（腰膝酸软、性欲减退、畏寒肢冷、精神萎靡、下肢水肿、动则气促、发槁齿摇）的消失率（消失的定义为用药前评分不为0分的单项症状，用药结束后下降至0分。消失率：用药结束后各单项中医证候评分达到消失标准的受试者比例用药后，单项症状评分为0的受试者百分率）。

1.8.3 生命质量

参照《老年人良性前列腺增生症/下尿路症状药物治疗共识（2015）》采用生命质量评分（0～6分）来了解受试者对其目前下尿路症状程度的主观感受。由患者填写，或由医护人员依据患者真实情况代为填写，比较各组生命质量评分較用药前的变化值的差异。

1.8.4 不良反应

采用日本日立7000型全自动生化分析等仪器检测血常规（WBC、RBC、Hb、PLT）、尿常规（LEU、BLD、PRO、GLU）、肝功能（AST、ALT、TBIL、γ-GT、ALP）、肾功能（Scr、BUN）、血糖、12导联心电图。记录3组患者治疗期间的不良反应发生情况，比较总发生率。

1.9 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，其中计数资料以率表示，采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组临床总有效率

治疗4周后，联合观察组总有效率74.34%、葡萄糖酸锌组总有效率59.32%、对照组总有效率56.25%，3组比较，差异有统计学意义（χ2=9.127，P<0.05）。治疗8周后，联合观察组总有效率92.92%、葡萄糖酸锌组总有效率77.12%、对照组总有效率63.39%，3组比较，差异有统计学意义（χ2=33.206 7，P<0.05）。3组治疗8周后的总有效率均优于治疗4周后。见表1，图1。

2.2 3组单项指标消失率

对3组夜尿多、尿频（日尿）、尿急、尿失禁评分进行比较，治疗4周后和8周后的3组单项指标评分均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.000 1）。见表2，图2。

2.2.1 主要疗效夜尿多消失率

治疗4周后，联合观察组消失率19.47%、葡萄糖酸锌组消失率17.80%、对照组消失率17.86，差异均无统计学意义（χ2=0.137、P>0.05）。治疗8周后，联合观察组消失率88.50%、葡萄糖酸锌组消失率70.34%、对照组消失率59.82%，差异均有统计学意义（χ2=23.993，P<0.05）。见表3。

2.2.2 次要疗效消失率

治疗4周后的3组尿失禁、尿频、尿急消失率差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗8周后的3组尿失禁、尿频、尿急消失率差异有统计学意义（P<0.05）。见图3，表4。

2.2.3 其他疗效指标 用药4周后，腰膝酸软消失率分别在联合观察组中为23例（21.30%）、葡萄糖酸锌组中为13例（11.61%）、对照组中为16例（14.95%）;性欲减退消失率分别在联合观察组中为6例（7.06%）、葡萄糖酸锌组中为2例（2.17%）、对照组中为4例（4.94%）;畏寒肢冷消失率分别在联合观察组中为24例（24.24%）、葡萄糖酸锌组中为22例（20.37%）、对照组中为18例（18.18%）;精神萎靡消失率分别在联合观察组中为27例（29.67%）、葡萄糖酸锌组中为22例（24.4%）、对照组中为20例（22.73%）;下肢水肿消失率分别在联合观察组中为23例（31.51%）、葡萄糖酸锌组中为23例（31.51%）、对照组中为21例（29.17%）;动则气促消失率分别在联合观察组中为17例（20.00%）、葡萄糖酸锌组中为9例（11.69%）、对照组中为11例（12.94%）;发槁齿摇消失率分别在联合观察组中为6例（10.53%）、葡萄糖酸锌组中为1例（1.79%）、对照组中为1例（2.13%），7个单项指标差异比较均无统计学意义（P>0.05）。而用药结束（8周）后，腰膝酸软消失率分别在联合观察组中为77例（71.30%）、葡萄糖酸锌组中为58例（51.79%）、对照组中为48例（44.86%）;性欲减退消失率分别在联合观察组中为27例（31.76%）、葡萄糖酸锌组中为30例（32.61%）、对照组中为13例（16.05%）;畏寒肢冷消失率分别在联合观察组中为77例（77.78%）、葡萄糖酸锌组中为67例（62.04%）、对照组中为53例（53.54%）;精神萎靡消失率分别在联合观察组中为70例（76.92%）、葡萄糖酸锌组中为55例（61.11%）、对照组中为48例（54.55%）;下肢水肿消失率分别在联合观察组中为54例（73.97%）、葡萄糖酸锌组中为50例（67.57%）、对照组中为38例（52.78%）;动则气促消失率分别在联合观察组中为62例（72.94%）、葡萄糖酸锌组中为39例（50.65%）、对照组中为38例（44.71%）;发槁齿摇消失率分别在联合观察组中为11例（19.30%）、葡萄糖酸锌组中为6例（10.71%）、对照组中为4例（8.51%），除发槁齿摇，其他6个单项指标比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。

2.3 生命質量

治疗前与用药结束后，观察组与对照组的生命质量评分变化值情况与治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.4 不良反应

葡萄糖酸锌组脱落2例，对照组脱落1例。联合观察组共发生不良反应1例（0.85%），其中表现为肾功能异常，肌酐升高，随访复查后好转/消失1例。葡萄糖酸锌组共发生不良反应2例（1.67%），其中表现为肌酐异常升高，因失访无处理信息，转归不明2例。对照组共发生3例不良反应（2.50%），表现为胃胀胃部不适、肝功能异常，谷丙转氨酶升高、肌酐异常升高3例，随访复查后好转/消失2例，因失访无处理信息，转归不明1例。3组不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

肾康宁胶囊由黄芪、丹参、茯苓、泽泻、益母草、淡附片、锁阳、山药8味药材组成的补肾温阳中药，具有温肾益气之功，用于肾气亏损引起的腰酸，疲乏，畏寒及夜尿增多。联合观察组给予的南瓜籽花粉、微量元素制剂主要成分为南瓜籽、油菜花粉、镁、锌、富硒酵母、铜、D-a琥珀酸生育酚。其中南瓜籽是南瓜的成熟种子，含有丰富的不饱和脂肪酸、维生素生物黄酮南瓜多糖及矿物质等，有着广泛而重要的生物学功效，具有较好的研究与应用价值。研究结果显示，南瓜籽油中含有一种被称为男性激素的活性生物触媒剂成分南瓜素，具有人体激素的功效，能够消除前列腺的初期肿胀，对泌尿系统及前列腺增生有良好的防治作用[15]。油菜花粉具有益肾、固本、强腰作用。花粉具有抑制前列腺增生、预防心血管疾病、调节血糖、促进造血、调节体内代谢和内分泌等诸多功能[16]。铁、锌、铜、镁、硒等微量元素是世界卫生组织确认的必需微量元素，机体不能制造，必须从食物中得到补充。微量元素在机体内参与了广泛的生命活动，这些功能，在中医学角度来看，则是脏腑功能活动的体现。李才淑等[14]收集了3 312个血清微量元素含量与疾病相关性的数据，分类整理结果非常清晰地用微量元素的数据异常证明了疾病的发生，其中前列腺肥大和慢性前列腺炎与血清锌含量降低有关。吴瑞艳等[17]通过检测肾阳虚与正常人员的微量元素数值，发现肾阳虚证者微量元素铁、锌、铜、镁数值均低于正常人群水平，补充微量元素锌、铁、镁、铜可改善肾阳虚患者的夜尿多等症状。葡萄糖酸锌口服液为矿物质类非处方药，用于治疗缺锌引起的营养不良、厌食症、异食癖、口腔溃疡、痤疮、儿童生长发育迟缓等。前列腺液中有一种含锌的抗菌因子，在男性泌尿生殖系统中的含量很高，且浓度是血液中的100倍以上[18-19]，主要作用是保证前列腺的正常生理功能，有效清除男性泌尿生殖系中的致病菌等，所以前列腺液中锌含量的高低能有效反映自身抗前列腺炎症反应的进行。有学者报道补充锌离子有助于慢性细菌性前列腺炎的治疗和环节临床症状，提高其生命质量[20-21]。

该研究数据显示，对照组、联合用药组、葡萄糖酸锌组在治疗4周后、治疗8周后其夜尿、尿失禁、尿频（日尿）、尿急评分较用药前明显减少，差异有统计学意义，在治疗4周后、治疗8周后其中医证候总分疗效与治疗前比较有所下降，且联合用药组下降较对照组明显。此结果说明，通过联合用药后降低能有效减少夜尿、日尿频数症状，更好的提高患者生命质量。

综上所述，通过夜尿多、尿失禁、腰膝酸软、性欲减退、畏寒肢冷、尿频、尿急等方面进行综合性分析，均表明肾康宁胶囊联合用药能够提高临床治疗效果，可降低夜尿和日尿次数，同时对改善尿失禁、尿频、尿急症状具有积极作用，值得临床推广使用。

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（2019-09-25收稿 責任编辑：徐颖）