MEBT/MEBO 与重组牛碱性成纤维细胞生长因子治疗糖尿病足的疗效对比分析

唐 强 韦万勉 黄志群 陆 钢 吴 寅 唐乾利

近年来， 随着人口老龄化的不断加剧、 生活及饮食习惯的改变， 我国糖尿病患病率呈现逐年升高的趋势。 糖尿病足作为糖尿病患者的常见并发症之一， 由外周神经和血管病变所致［1］， 严重者可导致截肢甚至因引发全身感染而危及患者生命。 皮肤再生医疗技术 (moist exposed burn therapy/moist exposed burn ointment， MEBT/MEBO) 以中医理论为基础， 运用现代医学技术， 在烧伤创面的治疗中取得了丰硕的成果。 重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶 (贝复新) 作为一种人工合成的多功能细胞生长因子， 因具有强大的生物活性， 能够促进成纤维细胞和血管内皮细胞增殖、 分化， 加快肉芽组织生长及微循环重建， 在多种原因导致的慢性难愈合创面治疗中取得了满意的临床疗效［2－3］。 本研究旨在探析MEBT/MEBO 与重组牛碱性成纤维细胞生长因子治疗糖尿病足的临床疗效， 评估两种治疗方法之间的差异， 为糖尿病足的治疗提供临床依据。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2018 年2 月至2019 年12 月右江民族医学院附属医院烧伤整形与创面修复外科收治的60例Wagner 2 ～4 级糖尿病足患者作为研究对象， 采用随机数表法将其随机分为MEBT/MEBO 组和贝复新组， 每组 30 例。 MEBT/MEBO 组男性 14 例、 女性 16 例， 年龄 42 ～82 岁 ［ (63.50 ±10.34) 岁］，糖尿病足病程 (4.2 ±1.8) 周， Wagner 2 级6 例、Wagner 3 级 21 例、 Wagner 4 级 3 例； 贝复新组男性 16 例、 女性 14 例， 年龄 49 ～80 岁 ［ (65.40 ±7.27) 岁］， 糖尿病足病程 (4.3 ±1.7) 周， Wagner 2 级 7 例、 Wagner 3 级 20 例、 Wagner 4 级 3 例。 两组患者性别及Wagner 分级情况对比采用卡方检验，χ2＝ 0.267、 0.101，P＝ 0.606、 0.951，P均 ＞0.05， 差异无统计学意义， 具有可比性； 年龄及糖尿病足病程对比采用t检验，t＝0.823、 0.221，P＝0.414、 0.826，P均 ＞ 0.05， 差异无统计学意义， 具有可比性。 本研究经右江民族医学院附属医院伦理委员会批准 (批准文号: YYFY-LL-2018-002)， 且所有患者均签署了 《右江民族医学院附属医院临床试验受试者知情同意书》。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准: 年龄 ＞18 岁； Wagner 分级为 2 ～4级； 创面无感染； 入选前无手术干预； 自愿参与本次临床试验， 愿意接受两种治疗方案之一； 出院后能够定期接受门诊及电话随访； 无糖尿病严重并发症； 病情相对稳定。 排除标准: 合并有严重下肢血管病变， 踝肱指数 (ankle brachial index， ABI) ＜0.4 或经皮氧分压 (transcutaneous oxygen pressure，TcPO2) ＜20 mmHg； 合并有心、 肝、 肾等重要脏器功能不全； 因各种原因中途退出试验； 合并有精神疾病， 不能配合治疗。

2 方法

2.1 治疗方法

两组患者均予以预防破伤风、 抗感染、 补液、营养支持等基础治疗。

MEBT/MEBO 组患者创面于术必泰及生理盐水冲洗后， 均匀涂抹湿润烧伤膏 (moist exposed burn ointment， MEBO) (汕头市美宝制药有限公司生产， 国药准字 Z20000004)， 厚 1.0 ～ 2.0 mm， 并依次覆盖无菌纱布及棉垫包扎， 每2 d 换药1 次，换药时去除创面残留物后再涂新药， 直至创面完全愈合。

贝复新组患者创面于术必泰冲洗后， 均匀涂抹重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶 (珠海亿胜生物制药有限公司生产， 国药准字 S20040001)， 厚1.0 ～2.0 mm， 并依次覆盖无菌纱布及棉垫包扎，每2 d 换药1 次， 换药时去除创面残留物后再涂新药， 直至创面完全愈合。

2.2 观察指标及评价标准

对比两组患者治疗第14、 21、 28 天时创面肉芽化率、 上皮化率， 治疗期间感染情况， 创面愈合时间及瘢痕增生情况。 创面肉芽化率＝肉芽组织生长面积/治疗前创面总面积×100%； 创面上皮化率＝ (治疗前创面总面积－治疗后创面总面积) /治疗前创面总面积×100%。 每周进行1 次创面分泌物细菌培养， 有1 次病原菌培养为阳性即认定为发生了创面感染。

2.3 统计学处理

采用SPSS 21.0 统计软件对所得数据进行统计学分析， 符合正态分布的计量资料以均数±标准差() 表示， 组间两两比较采用独立样本t检验；计数资料以频数或百分比表示， 组间比较采用卡方检验； 均以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

3 结果

3.1 两组患者创面肉芽化率、 上皮化率对比

治疗第14、 21、 28 天， 两组患者创面肉芽化率、 上皮化率均随时间推移逐渐升高 (P均 ＜0.05)， 且各时间点两组间均无明显差异 (P均＞0.05)， 详见表1。

表1 两组Wagner 2 ～4 级糖尿病足患者创面肉芽化率、 上皮化率对比 （%，）Table 1 Comparison of wound granulation rate and epithelialization rate in patients with Wagner grade 2 -4 diabetic foot between the two groups （%，）

表1 两组Wagner 2 ～4 级糖尿病足患者创面肉芽化率、 上皮化率对比 （%，）Table 1 Comparison of wound granulation rate and epithelialization rate in patients with Wagner grade 2 -4 diabetic foot between the two groups （%，）

注: MEBT/MEBO 组患者创面采用皮肤再生医疗技术治疗， 贝复新组患者创面采用重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶治疗Note: The wounds in the MEBT/MEBO group were treated with MEBT/MEBO， and the wounds in the rbFGF group with recombinant bovine basic fibroblast growth factor (rbFGF) gel

组别Group例数Number of cases创面肉芽化率Granulation rate创面上皮化率Epithelialization rate 14 d 21 d 28 d F 值F value P 值P value 14 d 21 d 28 d F 值F value P 值P value MEBT/MEBO group 30 15.50 ±1.98 MEBT/MEBO 组55.97 ±3.79 87.57 ±4.11 3339.066 ＜0.001 4.80 ±1.62 19.40 ±3.25 50.63 ±4.96 1305.501 ＜0.001 rbFGF group 30 15.20 ±1.97贝复新组56.93 ±3.58 86.97 ±3.13 4413.076 ＜0.001 5.17 ±1.72 20.73 ±3.28 53.13 ±4.86 1443.110 ＜0.001 t 值t value 0.588 1.009 0.636 0.857 1.581 1.972 P 值P value 0.559 0.317 0.527 0.395 0.120 0.053

3.2 两组患者创面感染情况、 创面愈合时间及瘢痕增生情况对比

治疗过程中， MEBT/MEBO 组有3 例患者发生创面感染， 创面感染率为10.0%， 明显低于贝复新组11 例患者发生创面感染， 创面感染率36.7%(χ2＝ 5.963，P＝ 0.015)。 MEBT/MEBO 组患者创面愈合时间为 (57.87 ±4.58) d， 明显长于贝复新组患者的创面愈合时间 (54.93 ± 4.57) d (t＝2.484，P＝ 0.016)。 创面愈合后 MEBT/MEBO 组有8 例患者愈后皮肤出现明显瘢痕增生， 瘢痕增生率为26.7%， 与贝复新组10 例患者愈后皮肤出现明显瘢痕增生， 瘢痕增生率33.3%相比， 无明显差异 (t＝0.317，P＝0.573)。

4 讨论

中医学中， 糖尿病足又称 “痤疽”， 古人通过中医内治、 外治和内外同治予以治疗［4］。 现代医学研究发现， 糖尿病足是糖尿病患者持续高血糖状态导致微血管和中小动脉粥样硬化、 狭窄、 闭塞， 组织坏死以及末梢神经细胞缺血、 缺氧， 肢体痛温觉减弱， 易受损伤所致［5］。 相关研究资料显示， 糖尿病足住院患者中约13.4% ～31.0%的患者会在1 年内截肢， 每年因糖尿病足截肢的患者占非创伤性截肢患者的 40% ～ 60%［6］。

临床研究证实， 重组牛碱性成纤维细胞生长因子可促进各类急性与慢性创面组织内的细胞增殖、迁移及分化， 加快创面的再生修复［7－8］， 疗效确切， 临床应用较为广泛。 MEBT/MEBO 是近 30 年逐步发展完善的创面湿性治疗技术， 同样也在临床中取得了较为满意的临床疗效。 本研究通过对比发现， MEBT/MEBO 与重组牛碱性成纤维细胞生长因子在促进糖尿病足创面肉芽化、 上皮化以及预防瘢痕增生方面无明显差异， 但MEBT/MEBO 组患者创面感染率明显低于贝复新组。 创面修复过程主要包含组织再生、 修复、 重建三个阶段， 三个阶段中的任何一个环节出现异常都可降低创面上皮化速度，延缓创面愈合或导致成纤维细胞过度增生致使愈后皮肤 瘢 痕 增 生［9］。 Tang QL 等［10］的 研 究 显 示，MEBT/MEBO 可减轻慢性难愈合创面大鼠炎症反应程度， 加快成纤维细胞增生及血管新生， 促进创面愈合。 另外， 相关研究显示， 瘢痕组织中转化生长因子 (transforming growth factor， TGF)、 Smad3 蛋白水平明显高于正常皮肤［11］。 而唐乾利等［12］通过动物实验研究发现， MEBT/MEBO 可动态调控TGF-β1/Smad3 信号通路， 通过调节 TGF 及 Smad3的表达水平抑制瘢痕增生。 黄许森等［13－16］的研究显示， MEBT/MEBO 能加速糖尿病足创面的愈合及周围神经与血管修复， 降低瘢痕增生率， 提高患者生活质量， 且联合Ilizarov 微循环重建技术治疗者效果更佳。 另外， 本研究MEBT/MEBO 组患者创面感染率明显低于贝复新组的原因可能与MEBO 内含有的有效成分黄连、 黄柏、 黄芩、 地龙、 罂粟壳等具有清热解毒等功效， 能够增强机体免疫力， 下调创面组织中肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factorα， TNF-α)、 白细胞介素-6 (interleukin-6， IL-6)等炎症因子的表达水平， 降低炎症反应程度以及破坏细菌的生存环境， 促使其发生非遗传性变异， 抑制其活性及毒性， 进而减轻创面感染［17－19］等多种因素有关。 而本研究MEBT/MEBO 组患者的创面愈合时间长于贝复新组的结果与既往研究不一致， 可能与本研究样本量较小有关， 有待进一步研究证实。

综上所述， MEBT/MEBO 与重组牛碱性成纤维细胞生长因子均能够有效促进糖尿病足创面肉芽化、 上皮化并预防愈后皮肤瘢痕增生， 但与重组牛碱性成纤维细胞生长因子相比， MEBT/MEBO 能够更显著降低创面感染率， 但促进创面愈合的效果略差， 临床中应根据具体情况选择适宜方法治疗。