郑卫华,牛剑祥,李朋飞,刘一博,张俊晶,2
(1.内蒙古医科大学附属医院 肝胆外科,内蒙古 呼和浩特 010050;2.呼和浩特市第一医院 肝胆外科,内蒙古 呼和浩特 010030)
多发性内分泌腺瘤病1 型(multiple endocrine neoplasia type 1,MEN1)为常染色体显性遗传疾病,有报道该病的发病率约为2~3/10万人群[1],临床表现与累及的内分泌器官有关,并无特异性,容易误诊、漏诊。内蒙古医科大学附属医院肝胆外科近来收治一例更为少见患者,MEN1以胰岛素瘤为表现,且其影像学表现为多发、囊实性胰腺占位为主,现将患者资料报道如下,并进行相关文献回顾,以提高临床医师对本病的认识及诊疗水平。
患者男性,43岁,因“发作性意识不清,胡言乱语1年”于2019年8月19日入住内蒙古医科大学附属医院内分泌科。患者1 年前无明显诱因出现意识不清伴胡言乱语,持续1 h左右,无四肢抽搐及口吐白沫,不能正常沟通,醒后不能回忆,无头晕、头疼,未重视诊治。4个月前再次发作,形式同前,20 d前出现双眼发直、全身抖动,持续时间不详,伴有尿失禁,发作期间意识不清,持续约3 h,当地医院诊断“短暂性脑缺血性发作”,具体治疗不详,自述住院期间血糖波动在2.2~2.6 mmol/L。我院实验室检查:钙:2.84(2.15~2.60)mmol/L↑;镁:0.79(0.8~1.2)mmol/L↓;碱性磷酸酶:144(40~130)U/L↑;谷氨酸脱氢酶6.7(0~6)U/L↑;甲状旁腺素测定:117.40(15~65)pg/mL↑;孕酮0.61(0.05~0.15)ng/mL↑;LH、FSH、GH、IGF-1、IAA、ICA、GAD、胃泌素-17、肝炎抗体、肝脏纤维化四项、自身免疫肝病全项、腰椎穿刺术等无异常。患者胰岛功能如表1。
表1 患者的胰岛功能指标
头颅核磁共振及CT未见明显异常;垂体MRI平扫未见异常。MRI上腹部+DWI+单脏器磁共振动态增强成像:胰腺体部见圆形长T1、长T2信号,DWI未见明显高信号,大小约3.8 cm×3.0 cm,动态增强扫描边缘呈渐进性强化,内部未见强化;腹部核磁共振诊断:胰腺体部囊性良性占位,考虑囊腺瘤(图1、2)。颈部彩超:甲状腺右叶腺体后方囊性结节,考虑来源于甲状旁腺。甲状旁腺显像:断层显像右叶甲状腺后方软组织密度影,考虑甲状旁腺瘤。超声胃镜:胰腺头部占位。
图1 术前核磁共振影像(胰体部肿瘤)
患者由内分泌科转入我科,于2019年9月9日全麻下行“腹腔镜下胰腺体尾切除联合脾脏切除术”,术中于胰腺体部见一约3 cm×3 cm大小的肿物,囊实性、质地中等,于胰尾部另见一约1.5 cm×1.5 cm大小的肿物,界清。手术顺利,病理结果:神经内分泌肿瘤(NET,G1)(见图3),患者术后行基因检测示:患者在MEN1基因2号外显子突变c.325G>T,导致p.Glu109*无义突变,变异导致menin蛋白长度改变,发生多发性内分泌腺瘤病1型(见图4)。
图2 术前核磁共振影像(胰体部、胰尾部肿瘤)
图3 术后病理(刚果红染色,×400)
图4 患者基因检测结果
患者于术后15 d出院。2020年12月随访,患者晨起血糖高,约7 mmol/L,胰岛素皮下注射控制血糖;甲状旁腺肿瘤暂未治疗。
在万方数据库以“多发性内分泌腺瘤病1 型”和“胰岛素瘤”为检索词,在PubMed以“multiple endocrine neoplasia type 1”与“insulinoma”为检索词进行检索,对诊断为胰岛素瘤的且有影像学资料提示囊、实性患者的病例资料汇总分析。加笔者所在单位1例,共有24例患者,其中男11例,女13例,年龄8~55岁。所有患者中,囊性或囊实性患者5例:1例为多发,肿瘤位于胰体、胰尾,其余4例为单发,肿瘤分别位于胰体、胰尾;实性患者19例:8例为多发,11例为单发,钩突、胰头、胰体、胰尾均有肿瘤分布。24例患者中有18例行手术切除肿瘤治疗,1例药物治疗(二氮嗪),1例行超声引导下无水乙醇消融术,1例经动脉注射聚苯乙烯-马来酸偶联新卡津抑素,1例因胰岛素瘤术后复发行球形聚乙烯醇颗粒栓塞治疗,2例患者未治疗。治疗的22例患者恢复良好,未治疗的2例患者死亡,其中1例因肿瘤无法切除行对症治疗,2个月后死于进行性肾功能衰竭,另1例未手术数月后死亡。有随访记录的患者12例,随访均存活,有1例患者术后复发,再次手术后恢复良好。
由表2和表3得知,MEN1患者占83%(20/24),囊性或者囊实性胰岛素瘤临床上较少见,占21%(5/24),且肿瘤局限于胰体、胰尾;实性胰岛素瘤多见,占79%(19/24),肿瘤分布于整个胰腺组织。
表2 5例囊性和囊实性患者资料
表3 19例实性患者资料
续表3
MEN1是一种由于抑癌基因MEN1突变导致的常染色体显性疾病,又称为Weber综合征。2012年美国内分泌学会提出MEN1的诊断标准为:(1)发生2个或2个以上MEN1相关内分泌肿瘤;(2)MEN1患者的一级亲属发生1个MEN1相关肿瘤;(3)无症状或还未发现MEN1相关肿瘤的生化、影像学异常,但已明确MEN1基因突变[22]。本例患者为中年男性,病程较长,腹部核磁共振提示胰腺占位,术后病理证实为神经内分泌肿瘤,术前颈部彩超示:甲状旁腺瘤,患者患有胰腺肿瘤及甲状旁腺瘤,结合术后的基因检测,MEN1的临床诊断成立。MEN1可发病于各个年龄段,但大多患者发病在50岁以前,本例患者年龄43岁,与朱燕等[23]报道的32例MEN1患者的平均年龄43.3岁相近。
MEN1的临床表现与肿瘤部位及其分泌物有关,但最常见的临床表现为甲状旁腺肿瘤(>90%),其次是胰腺内分泌肿瘤(30%~70%)和垂体肿瘤(30%~40%)[24]。其中原发性甲状旁腺功能亢进是MEN1最常见的表现,通常也是MEN1的第一个临床特征[25]。但本例患者主要以胰岛素瘤导致的精神症状入院。该患者昏迷时无四肢抽搐及口吐白沫,持续时间较长,清醒后无头痛、头晕等,头颅核磁共振及CT、腰椎穿刺术均无异常,排除脑部疾病。且患者入院前20 d因昏迷在当地医院住院期间血糖波动在2.2~2.6 mmol/L,考虑低血糖所致脑细胞缺乏葡萄糖导致意识障碍。患者有典型的Whipple三联征:低血糖症状、昏迷及精神神经症状,结合核磁共振提示胰腺占位,胰岛功能试验提示胰岛素明显高于正常值,且为内源性胰岛素分泌增多,诊断为胰岛素瘤。
胰岛素瘤为富血供肿瘤,在CT、MRI检查的动脉期瘤灶会出现明显的强化,门静脉期和延迟期病灶强化减弱,影像学上表现为实性肿瘤。李白鸽等[26]对6例(10个病灶)胰岛素瘤患者的MRI影像学资料分析得出:T1WI呈低、稍低或等信号,T2WI呈高或稍高信号。张羲娥等[27]报道的6例行MRI检查的患者MRI平扫呈长T1、长或稍长T2 信号结节,其中4 例弥散加权成像呈较高信号改变。因为正常的胰腺实质与胰岛素瘤内相比含有丰富的含水蛋白,从而清楚显示瘤灶。当影像学表现为囊性、囊实性的胰岛素瘤时,容易误诊为其他胰腺肿瘤。本研究中,患者腹部MRI示胰腺体部见圆形长T1、长T2信号,DWI未见明显高信号,动态增强扫描边缘呈渐进性强化,内部未见强化,胰腺体部囊性良性占位,考虑囊腺瘤。术后病理检查发现胰体部肿瘤内明显出血坏死,胰岛素瘤内部结构发生改变,导致影像学表现为囊性占位,误诊为囊腺瘤。临床上囊性胰岛素瘤很少见,有国外报道[28]回顾38 例神经内分泌肿瘤,其中只有一例囊性胰岛素瘤,临床上很容易误诊。患者腹部MRI示胰尾部还有一明显强化的瘤灶,影像科医师在诊断时因考虑为伪影,而未进行影像学诊断。本研究中,术中探查发现该处为大小约1.5 cm×1.5 cm的肿物,因此决定行腹腔镜下胰体尾切除术。该瘤灶术后病理证实为胰岛素瘤,即本患者胰腺MRI呈现两种影像学上的表现,为胰体部囊实性胰岛素瘤与胰尾部实性胰岛素瘤并存的多发胰岛素瘤,临床上更为少见,给我们的诊断进一步增加了困难,导致误诊、漏诊,临床上应引起重视。
文献回顾显示积极的手术治疗能为患者取得良好的治疗效果,因此一旦确诊,身体情况允许的患者应积极手术治疗。本例患者转入我科后行手术切除肿瘤,术后患者恢复良好,存活至今,术后1年余随访患者血糖高,每日胰岛素控制,余无明显不适。
MEN1 是一种常染色体显性遗传疾病,以囊性或者囊实性胰岛素瘤为表现者较少,容易漏诊和误诊。综合分析临床资料、合理运用基因检测辅以手术等适宜干预措施对MEN1诊疗和预后具有重要意义。