阿柏西普联合玻璃体切除术治疗增殖型糖尿病视网膜病变临床观察

王智勇，王洪亚，马胜男，蔡永芹，周玮琰，刘丽萍1，

1山东大学附属省立医院，济南 250021；2德州市市立医院；3山东省第二人民医院（山东省耳鼻喉医院）；4山东第一医科大学附属省立医院

增殖型糖尿病视网膜病变（PDR）是糖尿病最严重的眼科并发症，可引起患者视功能异常［1］。目前主要通过玻璃体切除术来去除PDR患者眼内的增殖膜及新生血管，但术中纤维血管膜引起的出血会导致手术难度增加，导致手术失败，并提高并发症发生率［2］。术前给予眼内注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物可降低PDR手术失败率及并发症发生率。阿柏西普眼内注射溶液是2018年被我国批准上市的一种抗VEGF药物，是一种重组融合蛋白。VEGF和促红细胞生成素（EPO）是已知的在PDR发生发展中起重要作用的促新生血管因子。对VEGF、EPO进行监测，可了解PDR患者视网膜血管内皮细胞增殖及新生血管的发展变化，这对患者病情进展和手术预后评估有重要价值。本研究用玻璃体腔注射阿柏西普来联合玻璃体切除术治疗PDR，并观察其治疗效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年10月—2020年3月山东大学附属省立医院收治的PDR患者59例，随机分为观察组30例、对照组29组。观察组男14例、女16例，年龄（58±2）岁，DR分期：Ⅳ期16例、Ⅴ期10例、Ⅵ期4例，病程（15.40±0.98）年，空腹血糖（10.08±0.58）mmol/L，糖化血红蛋白（8.47±0.33）mmol/L；对照组男16例、女13例，年龄（55±2）岁，DR分期：Ⅳ期18例、Ⅴ期5例、Ⅵ期6例，病程（15.10±1.22）年，空腹血糖（8.54±0.56）mmol/L，糖化血红蛋白（9.00±0.34）mmol/L。两组上述资料比较差异均无统计学意义。根据PDR国际临床诊断标准筛选患者［3］。纳入标准：年龄＞18岁、2型糖尿病、自愿参与研究、可进行定期随访；诊断明确同时有手术指征；手术当日空腹血糖≤8 mmol/L；无全身其他疾病。排除标准：1型糖尿病；有外伤史以及内眼手术史，有其他各类视网膜疾病；血糖控制不佳。本研究经山东大学附属省立医院医学伦理委员会批准；患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组均行玻璃体切除手术治疗，行球后利多卡因麻醉后25 G玻璃体切除手术，手术开始先抽取玻璃体液0.5 mL后再打开内眼灌注，取出的玻璃体液离心后放-80℃冰箱保存。另外，观察组于术前3～5 d给予玻璃体腔注射阿柏西普。玻璃体腔注药术操作方法：注药术前3 d及术后1周给予可乐必妥眼液点术眼每日4次，每次1～2滴，预防感染。铺消毒铺巾，用爱尔凯因眼液表面麻醉患者眼球3次，自角巩膜缘后4 mm向玻璃体腔内注射阿柏西普（Bayer公司，德国）0.05 mL，按压注射部位30～60 s，观察有无出血、针孔渗漏等。

1.3 观察指标及方法

1.3.1 玻璃体腔内VEGF、EPO检测 采用ELISA实验。按照试剂盒说明书将标准品按照不同浓度配置好后加入孔中，样品孔中加入待测样本玻璃体。加入一抗、孵育、洗涤，再加入底物试剂A、B，于37℃恒温培养箱中孵育15 min，加入终止液。孵育10 min之内采用ELX808酶标仪测定各孔450 nm处光密度值，绘制标准曲线，计算样品浓度。

1.3.2 黄斑中心凹厚度（CMT）、最佳矫正视力（BCVA）检测 分别于术前及术后1周、1月，采用光学相干断层成像（OCT）检测黄斑中心凹厚度（CMT），采用ETDRS视力表检查最佳矫正视力（BCVA）。

1.3.3 手术并发症 采用裂隙灯显微镜、间接眼底镜、眼底照相、B超、眼压计等检测观察术后1个月医源性裂孔、玻璃体积血（二次出血）、前房积血（二次出血）及眼压升高（＞25 mmHg）等并发症的发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件。符合正态分布计量资料用±s表示，比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组玻璃体腔内VEGF、EPO水平比较 观察组玻璃体腔内VEGF、EPO水平分别为（561.32±4.43）pg/mL、（463.18±55.17）U/L；对照组玻璃体腔内VEGF、EPO水平分别为（777.00±6.10）pg/mL、（717.06±90.05）U/L。与对照组比较，观察组玻璃体腔内VEGF、EPO水平低（P均＜0.05）。

2.2 两组手术前后CMT、BCVA比较 术前，两组CMT、BCVA比较差异无统计学意义。术后1周、1月，两组CMT、BCVA低于术前，且观察组CMT、BCVA低于对照组（P均＜0.05）。见表1。

2.3 两组并发症发生情况比较 观察组发生医源性裂孔1例、玻璃体积血1例、前房积血2例、眼压升高2例，并发症发生率为20%；对照组医源性裂孔3例、玻璃体积血2例、前房积血3例、眼压升高5例，并发症发生率为44%。观察组并发症发生率低于对照组（P＜0.05）。

3 讨论

糖尿病视网膜病变作为一种严重的致盲性疾病，发病率越来越高，PDR作为糖尿病最严重的眼部并发症。研究表明，视网膜血管内皮细胞异常增生增殖和新血管的形成是PDR主要临床病理表现［4］，同时伴随着新生血管的不断生长，最终形成纤维增殖膜牵拉视网膜，导致牵拉性或孔源性视网膜脱离［5］，严重影响患者生存质量［6］。因此，找寻一种安全、行之有效的治疗方案有重要意义。

表1 两组手术前后CMT、BCVA比较（±s）

表1 两组手术前后CMT、BCVA比较（±s）

注：与本组术前相比，*P＜0.05；与对照组同时点相比，#P＜0.05。

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目前临床主要通过玻璃体切除术去除PDR患者眼内的新生血管以及纤维增殖膜，来治疗脱离的视网膜［7］。但手术过程中眼内的新生血管膜易再次破裂导致出血，不仅影响术野，增加了手术难度及操作时间，同时还易引发术后玻璃体及前房的再次出血、孔源性视网膜脱离、眼压增高等相关并发症，从而影响手术效果。

VEGF作为目前已知的最重要的血管生成因子，在新生血管的病理生理形成过程中及PDR疾病的发生发展中起重要作用［8］。目前抗VEGF药物被广泛应用于PDR患者的玻璃体切除术前，以提高玻璃体切除手术的治疗效果［9］，同时可减轻患者黄斑水肿，减少术中出血［10］。而EPO是一种糖蛋白细胞因子，缺氧可以刺激及促进其分泌。EPO在人视网膜组织中可以检测到。研究表明，EPO是一种能独立作用的促进新生血管形成的相关因子［11］，PDR患者的眼内及体内EPO水平明显高于正常人群；同时发现玻璃体和血浆中EPO与PDR发生发展相关性也高于VEGF［12］。这些研究都表明玻璃体及体内EPO水平增加可能是PDR发生发展的原因。因此多数学者认为，在PDR发生发展中VEGF与EPO起重要作用［13］。

阿柏西普是一种是由人免疫球蛋白G1的Fc段与血管内皮生长因子受体胞外结构域相结合的一种重组融合蛋白，作为一种新颖的抗VEGF治疗药物，可与VEGF-A、VEGF-B以及胎盘生长因子（PIGF）紧密结合，从而产生足够的抗VEGF作用，达到消退新生血管，减少视网膜血管的渗漏以及抑制黄斑水肿的作用［14-15］。大量文献报道，在PDR的发生发展中VEGF和EPO联合起着重要作用，但是眼内注射阿柏西普后玻璃体腔内的VEGF和EPO因子的表达变化情况，目前尚未有相关的文献报道。

本研究中对照组行常规玻璃体切除术，观察组另外于术前3～5 d行玻璃体腔内注射阿柏西普［16］。结果显示，观察组玻璃体腔内VEGF、EPO水平较对照组低。可见，阿柏西普可降低玻璃体腔VEGF、EPO水平，从而抑制新生血管的形成。同时本研究发现，术后1周、1月两组CMT、BCVA均低于术前，且观察组CMT、BCVA低于对照组。观察组并发症发生率低于对照组，这与王萍等［17］的报道结果一致。这表明，阿柏西普联合玻璃体切除术能有效改善PDR患者CMT、BCVA，减少并发症的发生。这可能由于术前玻璃体内注射阿柏西普能有效抑制患者VEGF、EPO等血管生成因子的分泌，抑制血管新生，使视网膜新生血管不同程度的萎缩或消退，降低了术中清除玻璃体积血及剥除玻璃体视网膜增殖膜的难度，降低手术损伤风险。

综上所述，术前玻璃体腔注射阿柏西普并辅助玻璃体切割术治疗PDR能够显著降低患者玻璃体腔内VEGF、EPO水平，减轻黄斑水肿，提高患者术后视力，降低并发症发生率，是一种安全有效的治疗方案。