以癫痫为首发症状的肝豆状核变性1例报告

谢银银，姜 婷，于淼淼，李朝冉，孟红梅

肝豆状核变性又称Wilson病，是一种先天性铜代谢异常的常染色体隐性遗传病，其临床表现多样，多以肝病为首发，亦可出现肝外表现，如神经系统症状、K-F环、肾脏病、骨关节疾病或内分泌障碍。其中以癫痫为首发的患者临床上极为少见，现报道1例如下，旨在加强临床医生对该疾病的认识。

1 临床资料

患者，女，17岁，主因“发作性抽搐1 y”就诊于我院门诊。就诊前1 y间患者无任何诱因及明显先兆抽搐，具体为意识不清，呼之不应，伴有双上肢屈曲及双下肢伸直，双眼发呆，牙关紧闭，口吐白沫，无尿便失禁，症状持续2 min后逐渐好转，遗留有嗜睡，持续 约5～6 h后症状完全缓解，之后患者症状间断发生共2次，每次表现均同上，未系统治疗。自发病以来睡眠、饮食尚可，二便如常，体重未见明显变化。既往体健。查体：神清语明，双侧瞳孔等大同圆，约3.0 mm，角膜K-F环(-)，脑神经查体均为阴性，四肢肌力、肌张力、腱反射、深、浅感觉正常，无病理征及脑膜刺激征，指鼻及跟膝胫试验尚稳准，快速轮替动作笨拙，双上肢细小姿势性震颤。辅助检查：影像学检查：头部核磁平扫提示双侧尾状核头异常信号(见图1)；胸部正位片、肝胆胰脾及泌尿系彩超：未见明显异常；视频脑电图：全导阵发性高波幅及极高波幅不规则尖波及尖慢波发放，以前头部为著。化验检查：肝功：门冬氨酸氨基转移酶89.1 U/L(正常范围：13～35 U/L)，丙氨酸氨基转移酶146.9 U/L(正常范围：7～40U/L)，γ-谷氨酰转肽酶63.8 U/L(正常范围：7～45 U/L)，碱性磷酸酶123.5 U/L(正常范围：35～100 U/L)；铜蓝蛋白：0.02 g/L(正常范围：0.2～0.6 g/L)；血清铜：2.44 μmol/L(正常范围：12.6～24.4 μmol/L)；24 h尿铜测定：7.24 μg/24 h(正常范围：0.24～0.48 μg/24 h)；血常规、凝血常规、肾功未见异常；全外显子检测提示：ATP7B基因C. 2333G>T(p. R778L)纯合变异；诊断为：肝豆状核变性、症状性癫痫。给予保肝、驱铜、左乙拉西坦抗癫痫等对症治疗1 m后肝功恢复正常，后随访2 y间患者长期口服驱铜及抗癫痫药物，未再出现癫痫发作。

T2加权序列(A)及FLAIR序列(B)可见双侧尾状核头对称性高信号

2 讨 论

肝豆状核变性作为一种单基因遗传病，主要是由铜代谢紊乱引起的[1]。定位于13号染色体(13q14.3)的ATP7B基因编码一种运输铜的P型ATP酶，该基因突变可导致酶缺乏从而影响铜被泵出细胞，引起过量的铜沉积在一些特定的器官中，如肝脏、大脑、角膜和骨骼[2]。据报道，肝豆状核变性的发病年龄和临床表现存在很大差异[3]，儿童时期发病多以肝脏症状为首要表现，平均起病年龄约11岁。在一项系列报道中发现神经症状多出现于肝病之后，此类患者平均年龄约15～21岁[4]，少数患者在10岁以前可以神经系统表现为首发[5]。最新一篇综述中提出亦存在晚发型肝豆状核变性，其起病年龄多超过40岁，临床表现局限于肝病或孤立的K-F环或神经系统症状伴或不伴有肝脏受累[3]。因此，任何年龄段的患者出现肝病或神经系统症状时都应将该病考虑在内。肝豆状核变性常出现经典的生物学三联征，即低铜蓝蛋白(Cp)，低血清铜和24 h尿铜排泄量增高[3]。事实上并不是每位患者都存在经典三联征，这也为临床医生诊断带来困难，这就要求医生对该疾病有充分的认识和理解。

神经系统受累的肝豆状核变性患者病变通常是对称的，常位于基底神经节(豆状核、尾状核、丘脑)和脑干(中脑、脑桥)，亦可发生于胼胝体后部、延髓、皮质、或出现大脑半球不对称白质改变[3，6]。相应的功能区受损会出现相关的神经表型，按发病率由高到低依次为构音障碍、肌张力障碍、震颤、步态异常、帕金森综合征和舞蹈症[3]，癫痫作为一种较为罕见的表现也可能是肝豆状核变性的唯一表现症状[7]。癫痫的起源较难确定，广泛脑损伤的机制也不清楚。有报道称皮质中的异常神经元放电可能是由铜含量变化(如铜浓度过高或排泄过快)或铜介导的损伤引起的，如过度氧化应激、促炎细胞因子和谷氨酸活化[1，8]。一项最新研究表明，神经系统受累的肝豆状核变性患者癫痫组和非癫痫组相比，皮质下(81.3%)和小脑(25%)受累更常见，并提出来自脑干和小脑的皮质下上行抑制投射的破坏可增强皮质神经元的兴奋性从而导致癫痫的发生[8]。患者在进行治疗时，铜螯合剂可能是肝豆状核变性患者癫痫发作的另一个主要原因。据报道，青霉胺可能导致身体某些部位的游离铜浓度升高和氧化应激增强，引起不可逆的神经损伤[9]。

该病例中，患者以癫痫起病，头部MRI提示双侧尾状核头异常信号，应注意中毒及代谢性病因，中毒性脑病常见的原因有一氧化碳、有机磷、酒精、特殊药物等，可引起癫痫及基底节对称性改变，详细追问病史，该患者否认相关接触史及特殊用药史，暂不考虑该种病因。代谢性脑病包括遗传性和获得性，获得性可能是由于饮食不足，参与某些底物代谢的器官功能障碍、非遗传缺陷引起的吸收不良等原因造成的，如肾性脑病、肝性脑病等。遗传性因素是由于参与机体代谢过程的某种酶、运载蛋白、膜受体及辅助因子等的编码基因发生突变引起的，如肝豆状核变性、Menkes病、Leigh综合征等，患者青少年时期起病，既往体健，考虑遗传性因素可能性大，辅助检查提示铜蓝蛋白及血铜降低，尿铜升高，具有经典的Wilson病三联征，并且合并肝功受损，脑电图显示全导阵发性高波幅及极高波幅不规则尖波及尖慢波发放，此外进一步检查还发现ATP7B基因C. 2333G>T(p. R778L)纯合变异，所有结果均支持肝豆状核变性、症状性癫痫的诊断，患者给予对症治疗后恢复较好，更加支持其是一种可治疗的疾病，预后良好，但如果不及时诊断和治疗，患者可能会发展为难治性癫痫[1]。据报道患者首次出现神经系统症状到确诊时间从2.5 y到6 y不等[3]，明显长于以肝脏表现为首发的确诊时间，这主要由于医生对该疾病的认识不够，导致误诊和延误诊断。本研究报道的病例旨在加强临床医生对该疾病的认识，尤其是肝豆状核变性患者出现非典型或罕见症状时，应扩大家庭遗传病筛查，注意相关鉴别诊断，缩短从患者早期出现症状到最终明确诊断及治疗的时间，减少疾病并发症以获得更好的预后。