浸润性肺腺癌患者预后危险因素分析

宋嘉文 续力云 黄燕燕 乐涵波

我国肺癌的发病率逐年增加，现已经成为我国病死率最高的恶性肿瘤之一。肺腺癌中的原位腺癌和微浸润腺癌患者若接受根治性手术，则其疾病特异性生存率分别为100%或接近100%；而与之对应的浸润性腺癌，预后则相对较差。因此，探究影响浸润性肺腺癌患者预后的影响因素，能够有助于尽早对患者进行干预治疗从而改善其预后。目前虽已有对浸润性肺腺癌患者预后危险因素的探讨，但其预后指标和预测模型始终没有统一的标准。本研究通过分析浸润性肺腺癌患者的临床病理资料，从而分析影响浸润性肺腺癌患者预后的危险因素，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2012年1月至2015年12月经舟山医院手术病理检查确诊为浸润性肺腺癌的患者368例，其中男 163例，女 205 例；年龄 29～85（60.0±11.2）岁。纳入标准：（1）初次确诊为非小细胞肺癌（NSCLC）者；（2）诊断前未接受抗肿瘤治疗者；（3）临床资料齐全者。排除标准：（1）合并多个肺部病变者；（2）患有自身免疫系统疾病者；（3）患有糖尿病者；（4）合并其他重大疾病者。获取所有患者的临床资料，包括性别、年龄、Ki-67、肿瘤病理亚型、肿瘤类型、肿瘤大小、有无发生淋巴结转移和生长部位。随访截止时间2020年9月1日。本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2 病理学诊断 对所有患者病理切片进行HE染色，且均经2名高年资病理医生进行判断。肿瘤分期根据第八版肺癌TNM分期。

1.3 免疫组织化学染色 制作5μm厚的石蜡切片，常规脱腊至水。经热抗原修复后用PBS清洗，使用3%过氧化氢室温灭活内源性酶，再次经PBS清洗，5%牛血清白蛋白（BSA）封闭20 min后加入Ki-67一抗4℃过夜，PBS洗净后加入二抗，室温2 h环境下洗净后使用显色液显色。采用标记指数评价Ki-67染色，在Ki-67染色最强的区域，阳性染色细胞被定义为具有清晰染色的细胞核，当1 000个肿瘤细胞阳性染色比例＞15%时即为Ki-67阳性。

1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0统计软件。计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier分析患者的5年生存率；采用Cox回归分析影响预后的危险因素，采用优势比（OR）及95%CI描述其相对风险。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 浸润性肺腺癌患者临床病理特征分析 所有患者均完成手术治疗，至随访日期为止，患者死亡71例，生存297例。由表1可见，死亡组和存活组患者在Ki-67、肿瘤病理亚型、肿瘤类型、肿瘤大小、有无淋巴结转移方面比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），而在性别、年龄、肿瘤生长部位方面比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

表1 浸润性肺腺癌患者临床病理特征分析（例）

2.2 浸润性肺腺癌患者生存分析 结果显示Ki-67指数、肿瘤大小均与患者的5年生存率呈显著相关（均P＜0.05，见图1a、d，插页）。无淋巴结转移的患者5年生存率（91.1%）明显优于有淋巴结转移的患者（31.7%），差异有统计学意义（P＜0.05，见图1b，插页）。在不同的病理亚型中，以微乳头为主的肺腺癌患者5年生存率明显低于以附壁生长为主的患者（P＜0.05，见图1c，插页）。而肿瘤类型为周围型患者的5年生存率明显优于中央型患者（P＜0.05，见图 1e，插页）。

图1 浸润性肺腺癌患者术后5年生存曲线（a：不同Ki-67指数分组患者术后5年生存曲线；b：不同淋巴结转移分组患者术后5年生存曲线；c：不同肿瘤病理亚型分组患者术后5年生存曲线；d：不同肿瘤大小分组患者术后5年生存曲线；e：不同肿瘤类型分组患者术后5年生存曲线）

多因素Cox回归分析表明，Ki-67指数和有无淋巴结转移均是影响浸润性肺腺癌患者预后的独立危险因素（均P＜0.01），且高Ki-67指数与死亡的风险呈正相关（P＜0.01）。而肿瘤大小、肿瘤类型以及肿瘤病理亚型与浸润性肺腺癌患者预后无明显相关性（均P＞0.05）。见表2。

表2 浸润性肺腺癌患者生存分析

3 讨论

国内外有诸多关于浸润性肺腺癌的研究，但尚缺乏预测浸润性肺腺癌患者预后的指征。本研究对经病理检查结果证实为浸润性肺腺癌患者的临床病理特征进行了分析，得出Ki-67、有无淋巴结转移是影响患者预后的重要因素，与浸润性肺腺癌的疾病转归密切相关。

Ki-67是细胞在G1、S、G2和M期出现的核抗原，可以准确反映细胞的增殖活性。在本研究中，单因素分析发现Ki-67是影响浸润性肺腺癌患者预后的危险因素，多因素分析发现Ki-67是影响患者预后的独立危险因素，本研究结果与先前的报道相一致[1]。也有研究报道有无淋巴结转移与浸润性肺腺癌的预后相关[2]。

本研究所纳入的影响因素中年龄、肿瘤生长部位、肿瘤大小以及肿瘤病理亚型与浸润性肺腺癌患者预后均无明显相关。有文献表明，年龄是影响浸润性肺腺癌患者预后的独立危险因素[10]，随着患者年龄的增长，其死亡风险增加。在本研究中，两组患者年龄比较差异无统计学意义，因此未将年龄作为本研究患者的预后指标。肺癌的位置与浸润性肺腺癌患者预后关系的研究存在争议，传统的胸外科学研究所示，肿瘤位于肺下叶者预后相对肿瘤位于上肺者较差[11]；而其他研究则表明，在早期肺癌中，不同肺叶肿瘤的分布位置与预后无明显相关[12]。本研究的分析结果显示，肿瘤的生长部位与预后无明显相关性，因此本研究亦未将肿瘤生长部位作为患者预后指标。生长方式和肿瘤大小亦未作为本研究的预后指标。本研究仍存在一些局限性和不足之处，首先，这是一项回顾性研究，不可避免地会产生选择性偏倚；其次，本研究样本例数较少，尤其是死亡病例较少；最后，患者病理切片保存时间的不一致也会产生结果上的偏差。

本研究结果发现Ki-67和淋巴结转移是影响浸润性肺腺癌患者预后的独立危险因素，这将为临床医生判断患者预后提供重要依据，更为指导该类患者治疗时间窗提供可靠实验基础。