重组人血管内皮抑素联合TP方案术后辅助治疗非小细胞肺癌的临床疗效评价

张明钰 黄向东 甘肃省庆阳市人民医院胸心外科 745000

肺癌是常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌(Non small cell lung carcinoma，NSCLC)约占肺癌的85%[1]，早期NSCLC实施完全性根治手术是最有效、最主要的治疗方法，但仍有约70%的患者出现转移或复发，众多学者认可术后辅助化疗等方法是NSCLC的基本治疗策略[2]，尤其是靶向治疗药物的成功研制为肺癌的治疗提供新的方法，重组人血管内皮抑制素(Recombinant human endostatin，rh-ES)是我国自主研发的新型治疗肺癌的靶向药物，临床研究证实，rh-ES联合多种的化疗方案治疗肺癌均取得了良好的临床疗效[3]，因此，本研究观察了重组人血管内皮抑素联合TP方案(紫杉醇和顺铂)术后辅助治疗非小细胞肺癌的临床疗治疗效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年4月—2017年1月我院收治的59例ⅡA期、ⅡB期和ⅢA期非小细胞肺癌患者作为本次研究对象，按照就诊顺序随机分为对照组31例和联合组28例。对照组患者男17例，女14例，年龄34～68岁，平均年龄(55.8±4.2)岁，腺癌17例、鳞癌9例、腺鳞癌5例，ⅡA期9例、ⅡB期12例和ⅢA期10例；联合组患者男16例，女12例，年龄36～69岁，平均年龄(56.4±5.4)岁，腺癌14例、鳞癌8例、腺鳞癌6例，ⅡA期7例、ⅡB期10例和ⅢA期11例；两组患者的年龄、分型、分期等一般资料的比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经伦理委员会审查并批准后进行。

1.2 选择标准 纳入标准： (1)所有研究对象均是经病理学确诊为NSCLC患者；(2)病理学分期为ⅡA期、ⅡB期和ⅢA期；(3)预计生存期≥3个月；(4)血常规、凝血功能、肝肾功能基本正常者；(5)纳入研究的患者同意目前治疗方案并签署治疗知情同意书且具有较好的依从性。排除标准：(1)对蛋白类生物制品有过敏史者；(2)胸部皮肤或全身有化脓性或慢性感染性伤口者；(3)合并严重糖尿病、高血压等疾病、控制不佳及心肺功能障碍者；(4)孕妇、哺乳期患者；(5)精神类疾病等不能配合治疗者。

1.3 治疗方法 由同一组已熟练掌握手术技巧的医师进行肺叶切除，麻醉起效后取侧卧位，经上叶或中叶在第4肋间及下叶在第5肋间标准后外侧作10～15cm手术切口，切开肋间肌，剪断竖脊肌外侧缘处肋骨，充分暴露手术区域，探查肿瘤位置和范围后切除肺叶，随后常规清扫肺门和纵隔淋巴结，术中血管及支气管采用切割缝合器缝合，术后标本送检。术后第4周开始药物治疗，对照组给予紫杉醇和顺铂，顺铂(江苏豪森药业股份有限公司生产，规格20ml∶20mg，批号：H20010743)每次剂量按体表面积75mg·m2计算，确定剂量后加入500ml生理盐水中静脉滴注；紫杉醇(江西康来制药股份有限公司，规格：30mg/支，批号：H20053001)每次剂量按照135mg·m2计算，确定剂量后加入500ml 5%葡萄糖注射液中静滴5h，21d为1个疗程，连续治疗4个疗程；联合组在对照组治疗基础上给予重组人血管内皮抑素(山东先声麦得津生物制药有限公司,规格：每支15mg/3ml，批号：S20050088)，在紫杉醇和顺铂化疗第1天使用该药物，每天按照7.5mg·m2给药一次，连续使用14d，停止给药7d，再继续下1个周期治疗，连续治疗4个疗程。

1.4 观察指标 随访并统计两组患者的无进展生存期(PFS)，无进展生存期规定为从开始治疗至第1次转移或由于任何原因致使患者死亡的时间；采用免疫分析法检测患者血清中CEA、CA125的变化；采用QLQ-C30调查问卷表评价生活质量，每个领域分为7个等级，分别对应1～7分，将各领域所包括的条目得分相加并除以所包括的条目数即可得到该领域的得分，症状领域和独立项目得分越高，表明生活质量越差；功能领域和总体健康状况领域得分越高，表明生活质量越高；记录患者不良反应。

2 结果

2.1 两组患者生存时间比较 联合组患者无进展中位生存时间为32.4个月，对照组患者为23.1个月，两组患者累积无进展生存率相比较，差异具有统计学意义(P<0.05)，见图1。

图1 两组患者无进展中位生存时间的比较

2.2 两组患者CEA、CA125的变化情况比较 治疗结束后，两组患者CEA、CA125与同组治疗前比较均降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；联合组CEA与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；CA125与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者CEA、CA125变化比较

2.3 两组患者生活质量比较 治疗后，两组患者生活质量均有所提高，两组患者功能领域、症状领域和总体健康状况领域评分与同组治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后联合组患者与对照组在功能领域比较，差异有统计学意义(P<0.05)；在症状领域、独立项目和总体健康状况领域比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者生活质量比较分)

2.4 两组患者不良反应发生情况比较 两组患者的不良反应以上消化道(恶心、呕吐和腹部不适)、下消化道(腹泻或大便次数或习惯改变)、生殖泌尿道(血尿、蛋白尿)、骨髓抑制反应(白细胞、血小板和血红蛋白)为主，皮肤、耳、心脏、中枢神经系统反应较少，两组间各症状比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者不良反应发生情况比较(n)

3 讨论

肺癌在我国的发病率呈现不断上升的趋势，其中多数患者病理分型为非小细胞肺癌，对于ⅡA期、ⅡB期和ⅢA期行肺癌根治术是治疗NSCLC的主要方法[4]，但仍有部分NSCLC患者在术后出现复发或转移，未能获得满意的治疗效果，因此术后化疗显得尤为必要。以紫杉醇加顺铂的TP方案在临床使用广泛，是目前公认的用于NSCLC术后辅助化疗的标准方案，循证医学证据也充分证明了TP方案在NSCLC术后辅助化疗的疗效和安全性，但部分患者同步紫杉醇和顺铂化疗后肿瘤敏感性降低，导致术后化疗效果不理想，因此，探索新的治疗手段、有效的治疗方案是临床医生最迫切的需要[5]。

1994年，国外学者首次发现了血管抑制素，随后又从小鼠的内皮细胞中成功分离并提取了内皮抑制素。重组人血管内皮抑制素(rh-ES)商品名恩度，实验研究已证实其能特异性阻断瘤体组织新生血管的生成，调控血管生长因子的释放、迁移和表达[6]。此外，rh-ES还可以改善肿瘤对紫杉醇和顺铂的敏感性，与化疗药物联合使用可达到协同增效的作用[7]。

本研究结果表明，联合组患者无进展中位生存时间为32.4个月，高于对照组的23.1个月，提示，术后使用rh-ES联合紫杉醇和顺铂能改善癌患者的中位无进展生存期，延长患者生存时间,治疗效果明显，药理研究表明紫杉醇可结合微管蛋白，促进微管聚合，阻碍肿瘤细胞增殖、分化，并使其失活，抗肿瘤效果显著；顺铂治疗靶点为肿瘤细胞DNA，可刺激DNA出现链内及链间交联，有效阻碍DNA合成、复制，同时促使多种信号传导途径启动，加速肿瘤细胞衰亡，从而达到抗肿瘤的目的[8]；两组患者CEA、CA125均不同程度降低，说明随着患者病情好转或暂时控制，患者肿瘤标志物指标也随之降低，国内学者使用吉非替尼靶向治疗NSCLC，结果显示CEA水平较治疗前明显降低，同时证实其水平变化有助于诊断NSCLC[9-10]；但联合组CEA降低更明显，说明术后使用重组人血管内皮抑制素联合TP方案(紫杉醇和顺铂)治疗效果更佳，治疗后两组CA125虽有降低，但组间比较差异无统计学意义，这可能与指标的敏感性、患者个体差异、观察时间等有关；治疗结束后，两组患者生活质量均有所提高，尤其在功能领域、症状领域和总体健康状况领域与治疗前比较改善更显著，联合组患者经治疗后在功能领域明显优于对照组。可见，术后患者接受rh-ES联合同步紫杉醇和顺铂治疗对于提高身体健康状况，整体改善患者术后的生活质量具有一定作用。不良反应则以恶心、呕吐、大便习惯改变、白细胞降低、血小板减少等为主，危及生命的不良反应未出现，这些不良反应与紫杉醇和顺铂后常见的不良反应无明显区别，说明rh-ES联合紫杉醇和顺铂同步治疗的方案是相对安全的。

综上可知，重组人血管内皮抑制素联合TP方案(紫杉醇和顺铂)术后辅助治疗ⅡA期、ⅡB期和ⅢA期非小细胞肺癌，能增加患者无进展中位生存时间，降低肿瘤标志物指标，改善患者生活质量，未见严重不良反应发生，临床效果良好。