不同分娩方式下脐血甲状腺功能对新生儿先天性甲减的诊断价值*

孙 宇 邹会玲 蒋亚洲 戚亚兰 刚 强

徐州医科大学附属宿迁医院 1 内分泌科 2 儿科 3 产科，江苏省宿迁市 223800

先天性甲状腺功能减退症(Congential Hypothyroidism,CH)是智力缺陷的最常见病因之一，如果能够在出生后数周内得到及时诊断和治疗，神经系统发育可达到基本正常水平[1]。因此新生儿甲状腺功能筛查对早期诊断和治疗CH尤为重要。目前我国的指南推荐出生后72h以足跟血促甲状腺激素(TSH)为筛查指标，超过TSH切点后复查血清TSH和游离甲状腺激素(Free Thyroxine,FT4),TSH升高、FT4降低可以确诊原发性CH[2]，但是TSH和FT4的参考范围值随不同年龄、性别、种族而有所不同，不同地区和实验室在确诊CH时的切点变化较大。同时该筛查流程针对中枢性先天性甲减可能导致漏诊，一些TSH轻度升高的新生儿，家长也容易拒绝进行血清甲状腺功能的检测进行确诊，同样会导致漏诊。新生儿脐血具有无创、采血时间一致等优点，既往的研究[3]认为新生儿出生后外界寒冷环境的刺激会导致TSH短期内急剧升高，30min达到高峰，同时分娩方式也可能对甲功有影响，不同分娩方式下脐血甲状腺功能对新生儿先天性甲减的诊断价值国内外鲜有报道，因此本课题组分别建立了本地区健康新生儿不同分娩方式下脐血甲功的正常参考范围值，并通过ROC曲线以明确其对先天性甲减的诊断价值，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究选取2019年9月—2020年5月至我院待产孕妇所产新生儿。其中孕妇入组标准：(1)既往无甲状腺疾病个人史，(2)甲状腺彩超无异常，(3)未服用可能影响甲状腺功能药物，(4)既往无心、肝、肾等系统疾病病史，(5)足月产。共计入组564例产妇，根据产妇的分娩方式分为阴道分娩组405例和剖宫产组159例。新生儿入组标准：(1)新生儿出生时体重>2 500g，(2)5min Apgar评分8分以上，(3)不存在需要医疗干预的新生儿病理性黄疸、新生儿肺炎、新生儿低氧血症、新生儿其他发育异常等急慢性并发症的新生儿。共入组新生儿240例。所有入选产妇均签署知情同意书。

1.2 方法 新生儿出生后3min内立刻断脐，抽取脐静脉血5ml，离心分离血清，-20℃保存、用于检测总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、总甲状腺素(TT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、FT4和TSH。方法学采用化学发光法。仪器为贝克曼DXI800化学发光免疫分析仪，试剂盒采用配套试剂盒。新生儿出生72h后，在足跟的内或外侧采血，血片标本自然阴干后装入塑料袋中，置2～8℃冰箱保存。采用时间分辨荧光免疫分析(DELFIA)法。试剂盒为芬兰wallac公司Neonatal TSH试剂盒，仪器为wallac公司Wallac1235全自动时间分辨荧光免疫分析仪。用直径3mm打孔钳，在滤纸干血片上打血片(包括标准品、质控品各双份及被测样品单份)，分别置包被板孔中，按试剂盒说明书操作。

2 结果

2.1 阴道分娩组和剖宫产组新生儿脐血TSH的中位数分别为8.37mIU/L和6.12mIU/L，P2.5～P97.5参考范围为分别为1.83～20.39mIU/L和0.94～14.18mIU/L，组间差异有统计学意义，与本地区的健康新生儿足跟血TSH相比同样有统计学意义(P<0.05)，见表1。阴道分娩组和剖宫产组两组间使用独立样本t检验，组间脐血血清TT3、TT4、FT3、FT4差异无统计学意义，与本地区健康新生儿静脉血血清甲状腺功能同样无统计学差异(P>0.05)，见表2。

表1 不同组别新生儿脐血TSH 95%参考值(mIU/L)

表2 不同组别血清甲状腺激素参考范围值

2.2 ROC曲线分析阴道分娩组和剖宫产组新生儿脐血血清FT4对CH的诊断价值。针对不同分娩方式，使用其对应的FT4下限作为CH诊断切点，均显示了良好的敏感性和特异性。见表3。

表3 不同组别脐血血清FT4诊断CH的敏感度和特异度

3 讨论

目前大部分国家和地区的指南都推荐新生儿初筛足跟血TSH来筛查CH，随着一些中等程度CH和暂时性CH患儿诊断率的提高，近年来部分国家和地区的新生儿筛查TSH切点均较前有所下调[4]，不同的TSH筛查切点会导致CH的漏诊和误诊，另外单纯检测足跟血TSH容易造成中枢性先天性甲减的漏诊[5]。因此，目前临床上诊断CH的筛查方法存在一定程度的不足。本研究首次报道了本地区健康新生儿不同分娩方式下的脐血甲状腺功能正常参考范围值，通过ROC曲线证实不同分娩方式下脐血FT4的AUC分别为0.828和0.853，对CH的筛查具有较高的诊断应用价值。

既往的研究[6]认为，新生儿出生后受外界环境刺激和不同分娩方式影响导致短期内脐血TSH急剧升高，产生生理性高峰，会与CH导致的TSH升高重叠，从而导致CH的漏诊。为此，我们分别建立了不同分娩方式下脐血TSH的正常参考范围值，发现阴道分娩组脐血TSH的上限和下限均高于剖宫产组，两组之间有统计学差异，提示不同分娩方式对脐血TSH有明显影响。本课题组在之前的研究[7]中建立了本地区健康新生儿72h足跟血筛查CH的切点，在两组中，我们分别以20.39mIU/L和14.18mIU/L来验证同批次新生儿足跟血的TSH，发现在脐血切点下的新生儿其足跟血TSH无1例超过6.59，提示脐血TSH作为初筛的指标，与足跟血TSH具有良好的相关性。Bhatia等[8]的研究认为脐血TSH>20作为筛查的切点是一个较为安全的选择，其结论与本研究基本一致，但未进一步根据不同分娩方式分组。

所有初筛阳性的新生儿均需要复查血清FT4，其水平低于参考范围值下限可明确诊断为CH。而在临床实际操作中，初筛阳性需要复查的新生儿多于出生后2周才能复查血清FT4，可能会导致CH的治疗延迟。同时部分家长拒绝进一步抽取静脉血复查,存在依从性不足,也会部分漏诊CH可能。脐血的采集具有时间统一、获取方便等优点，一项来自非洲的研究[9]报道了新生儿脐血FT4的正常参考范围值为11.45～19.69pmol/L，认为其可以作为CH筛查的良好指标。考虑到不同分娩方式下脐血TSH有明显差异，本研究同样根据不同分娩方式分组，首次报道了宿迁地区健康新生儿脐血甲状腺功能的正常参考范围值。我们发现虽然分娩方式导致TSH有明显差异，但TT4、TT3、FT4、FT3两组之间均无统计学差异，提示其受分娩方式影响较小，该结论与国内罗润环[10]课题组的报道相一致。本课题组之前的研究[7]建立了本地区健康新生儿静脉血甲状腺功能的参考范围值，并制定了确诊CH的FT4切点，为明确脐血FT4对CH 的诊断价值，我们分别通过ROC曲线证实了不同组别脐血FT4的AUC分别为0.828和0.853，均具有良好的诊断价值，提示脐血甲状腺功能可能作为筛查CH的良好血清学指标。

综上所述，本研究首次建立了本地区健康新生儿脐血甲状腺功能的参考范围值。明确了不同分娩方式下脐血TSH均与足跟血TSH有良好的相关性，根据不同分娩方式下TSH的筛查切点，可以作为CH的筛查指标。不同分娩方式下脐血TT4、TT3、FT4、FT3两组之间均无统计学差异，脐血甲状腺功能对CH具有良好的诊断价值。