低剂量两性霉素B联合伊曲康唑序贯治疗AIDS合并马尔尼菲篮状菌病的临床效果及安全性▲

蒙志好 陆雪萍 窦艳云 龚世江

(广西壮族自治区龙潭医院感染科，柳州市 545005，电子邮箱：chimzh@sina.com)

马尔尼菲篮状菌(Talaromycesmarneffei，TM)属于篮状菌属，原名马尔尼菲青霉菌。大部分的篮状菌对人类不致病，而TM却具有致病性。TM在自然界中广泛存在，特别是广西银杏竹鼠的带菌率高达96%[1]，其属于条件性致病菌，主要感染免疫功能低下者，引起马尔尼菲篮状菌病(Talaromycosis marneffei，TSM)。该病是我国南方地区和东南亚国家AIDS患者最常见的机会性感染性真菌病。TM感染AIDS患者后主要引起菌血症、败血症甚至脓毒血症，导致多器官功能损害，病情复杂，治疗难度大，是造成AIDS患者死亡的原因之一。两性霉素B(amphotericin B，AMB)是多烯类抗真菌药，上市迄今已半个多世纪，对绝大部分真菌具有抗菌活性，价格低廉，是目前抗真菌药物活性的参比标准。广西是经济欠发达地区，且TSM是本地区AIDS患者主要的机会性感染性疾病，本研究回顾性分析近十多年来我院采用低剂量AMB治疗AIDS合并TSM的疗效和安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2007年1月至2020年5月广西壮族自治区龙潭医院共收治AIDS合并TSM者1 580例。所有患者均经HIV抗体初筛试验和确认试验确诊，并符合《中国AIDS诊疗指南(2018版)》[2]的诊断标准；同时符合TSM的诊断标准[3]，即血、骨髓、支气管肺泡灌洗液、脓液等标本培养出TM，淋巴结等组织活检病理学检查符合TSM。

1.2 治疗方法 (1)首选AMB治疗，将25 mg AMB冻干粉剂(华北制药股份有限公司，批号：FCLD131101、FCLD140201、FBLD150602等)采用2 mL灭菌注射用水(天津药业焦作有限公司，批号：13080821、1501540-D3、1503522-B3等)溶解后，抽取需要的剂量加入250～500 mL 5%葡萄糖注射液(四川科伦药业股份有限公司，批号：C115011801，C115062408，C116032703等)中，使用避光输液器及输液泵缓慢静滴，将滴速严格控制在15～20滴/min，1次/d，起始剂量为5 mg，每日递增5 mg至治疗量[0.6～0.7 mg/(kg·d)]，维持至疗程结束，疗程2～3周。然后改为口服伊曲康唑(天津天士力制药有限公司，批号：1705015、1806019、1903027)200 mg/次，2次/d，疗程8～10周。在AMB增加剂量过程中，如患者出现恶心、呕吐、发热等不良反应，可放缓剂量递增、减量或隔日给药1次。(2)对于有明显肝肾功能损害的患者则选择氟康唑治疗。氟康唑氯化钠注射液(回音必集团有限公司，批号：20130505，201307192，2013110722等)400 mg/次，1次/d，静脉滴注，连用4周。4周后口服伊曲康唑维持治疗，200 mg/次，2次/d，4周后改为1次/d，共治疗8～12周。给予抗真菌治疗2～3周后，患者体温正常、肝肾功能恢复、病情基本稳定或血培养TM阴性则给予抗病毒治疗，两组治疗方案及药物用法、用量严格按照《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》[4]进行。

1.3 研究方法 (1)收集所有患者的人口学及流行病学资料。(2)外周血CD4+T淋巴细胞计数：抗真菌治疗前，采用美国BD公司流式细胞仪及其配套试剂盒(批号：48914、74927、82695)进行检测，严格按照说明书进行操作。(3)疗效评定：AMB或氟康唑联合伊曲康唑序贯治疗12周后进行疗效评定。治愈指经过抗真菌治疗，血培养TM阴性；好转指临床症状好转；死亡指诊断TSM后3个月内死亡。(4)记录抗真菌治疗期间患者不良反应发生情况，主要包括发热、寒战、肝肾功能损害、电解质紊乱等。

1.4 统计学分析 采用Excel 2007软件建立数据库，采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料以[M(Q1，Q3)]表示，组间比较采用Mann-Whitneyu检验；计数资料以例数和百分比表示，比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 1 580例AIDS合并TSM患者人口学及流行病学特征 1 580例患者，住院1次1 150例，住院2次303例，住院3次81例，住院4次25例，住院5次10例，住院6次7例，住院7次4例。感染途径：异性性接触1 465例，同性性接触63例，静脉注射毒品52例。根据治疗方法分为AMB组和氟康唑组，AMB组1 306例，其中男性1 008例、女性298例，年龄17～80(43.64±12.89)岁；氟康唑组274例，其中男性205例、女性69例，年龄19～83(44.14±12.27)岁。两组患者的年龄和性别差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。

2.2 1 580例AIDS合并TSM患者CD4+T淋巴细胞计数情况 1 580例AIDS合并TSM患者的CD4+T淋巴细胞计数为1～199[10(5，20)]个/mm3，1 440例(91.14%)低于50个/mm3，其中AMB组患者的CD4+T淋巴细胞计数为1～199[10(5，20)]个/mm3，氟康唑组患者的CD4+T淋巴细胞计数为1～150[10.5(5，22)]个/mm3，两组患者的CD4+T淋巴细胞计数差异无统计学意义(u=-0.577，P=0.456)。

2.3 两组AIDS合并TSM患者的用药时间及疗效 AMB组用药4～52(22.90±10.20)d，氟康唑组用药6～58(24.00±10.00)d，两组用药时间差异无统计学意义(t=1.629，P=0.104)。AMB组的治愈和好转比例高于氟康唑组，死亡比例低于氟康唑组(均P<0.05)，见表1。

表1 两组患者抗真菌疗效的比较[n(%)]

2.4 安全性评估 AMB组共431例(33.00%)出现不良反应，其中低钾血症391例(29.94%)，但无低钾相关性中断治疗或死亡病例；肾功能损害362例(27.72%)，多表现为血尿素氮或肌酐升高，减量或暂停治疗即可恢复正常，因肾功能损害换成AMB脂质体或其他抗真菌药物治疗者62例(4.75%)；出现发热、寒战65例(4.98%)，恶心、呕吐等胃肠道反应105例(8.04%)。氟康唑组共有28例(10.22%)出现不良反应，其中肝功能损害10例(3.65%)、胃肠道反应18例(6.57%)，肾功能损害4例(1.46%)。两组不良反应总发生率差异有统计学意义(χ2=57.035，P<0.001)。

3 讨 论

TM是一种双相性真菌，在30℃时呈菌丝形态，37℃时呈酵母形态，是篮状菌属中唯一能使人类致病的真菌，属于条件性致病菌，免疫功能正常者感染后表现为局限性脓肿或骨质破坏，而免疫功能低下者感染后往往表现为播散性感染。随着AIDS的流行，AIDS合并TSM患者逐渐增多，TSM已经成为中国南方地区AIDS患者的特征性疾病和主要死亡原因[5]。广西地处亚热带，气候温暖潮湿，适宜TM生长，春天成为当地AIDS患者感染TM的高发季节[6]。TM由呼吸道或损伤的皮肤侵入人体后，在血液中繁殖并播散到各个器官，诱发全身感染症状，如发热、消瘦、脐凹状皮疹、贫血和肝脾淋巴结肿大，严重者出现多器官功能衰竭的征象，临床表现复杂多样[7]。

诊断TSM主要依靠血、骨髓、脓液、支气管肺泡灌洗液等标本真菌培养，一般3～7 d可以得到结果，阴性时需要延长培养时间。本研究显示，AIDS患者合并TSM时CD4+T淋巴细胞计数极低，且90%以上患者低于50个/mm3，因此AIDS合并TSM的患者容易合并多种机会性感染，导致临床表现复杂化，病情严重化，大大增加了治疗难度[3,8]。TSM是一种严重的侵袭性深部真菌病[9]，治疗该病的经典药物是AMB。由于该药不良反应严重，如寒战、发热等即刻反应，以及贫血、肝肾毒性和低血钾等其他反应，限制了其在临床上的应用。虽然三唑类抗真菌药物如氟康唑的不良反应相对较小，但该药为抑菌剂，对绝大多数丝状真菌无效。最近的新药如伏立康唑、卡泊芬净等对真菌疗效好，但价格昂贵，长期使用加重患者经济负担。

AMB通过与真菌细胞膜上的麦角固醇相结合而发挥杀菌作用，但由于麦角固醇也存在于人体细胞膜上，因此，其不良反应难以避免。AMB即刻不良反应包括发热、寒战、恶心呕吐等，虽然发生率只有5%～8%，但是对患者的伤害是最直接、最显而易见，是造成患者用药依从性低的主要原因。不良反应发生率最高的是低钾血症，但经过预防和治疗性补钾，绝大部分患者的血钾可以恢复正常。肾功能损害也较为常见，表现为治疗初期肌酐、尿素氮升高，但随后会下降并趋于稳定，所以不需要立即改变治疗方案。至于肌酐或尿素氮升高至何种程度作为AMB减量或换药的指征，目前没有统一的标准，临床医生可根据患者具体病情采取个体化治疗，本研究中极少一部分(4.75%)患者因此而更改治疗方案，从而没有出现严重或永久性的肾功能损害。上述不良反应都是可以预见和预防的，通过定期监测并及时处理，AMB仍具有较好的安全性。本研究结果显示，氟康唑组不良反应总发生率低于AMB组(P<0.05)，提示在AIDS合并TSM患者不能耐受不良反应或不良反应较严重的情况下，采用氟康唑代替AMB治疗可以降低不良反应发生率。

TSM的预后与是否合并HIV感染、所处年代、地区、治疗方案有关[10-11]。叶萍等[12]分析一家综合性医院2003～2014年不同治疗方案治疗TSM的疗效，发现AMB联合伊曲康唑序贯疗法为治疗TSM的有效方法，是否合并基础病(包括HIV感染)将导致患者预后出现差异。至于AMB联合伊曲康唑治疗AIDS合并TSM的疗效如何，各研究结果不尽相同。陈媛媛等[13]的研究显示，58例AIDS合并TSM患者经过AMB等治疗，病情稳定好转49例(84.5%)；李勇等[6]发现，采用AMB治疗AIDS合并TSM患者，治愈和好转比例可达89.7%；而在张云桂等[14]的研究中，AMB治疗AIDS合并TSM患者的好转率高达96.9%。本研究1 306例AIDS合并TSM患者经AMB治疗后，治愈和好转比例为91.50%，因此对于确诊或高度怀疑合并TSM的AIDS患者，及早使用AMB治疗是行之有效的方法。李凌华等[15]的研究结果显示，伊曲康唑序贯治疗和抗病毒治疗是AIDS合并TSM患者死亡的保护因素。本研究的1 306例AIDS合并TSM患者使用AMB联合伊曲康唑治疗后，病死率为6.89%，提示使用AMB联合伊曲康唑治疗AIDS合并TSM患者疗效显著，病死率低。本研究结果显示，AMB组的治愈和好转比例高于氟康唑组，死亡比例低于氟康唑组(P<0.05)，提示氟康唑的不良反应相对较小，患者耐受性强，疗程与AMB差异无统计学意义，但AMB在临床疗效方面更具有优势。对于急性致命性真菌病，AMB通常用量为0.6～1.0 mg/(kg·d)[16]，而本研究采用低剂量[0.6～0.7 mg/(kg·d)]AMB治疗AIDS合并TSM，以减少不良反应[2]。

随着生产工艺的改进，AMB的不良反应发生率逐渐降低，虽然价格也有所提高[17]。由于其对深部真菌病具有良好的治疗效果，广西AIDS预防控制机构结合本地患者机会性感染谱的特点，已多次从AIDS预防控制经费中拨出部分经费，用于购买AMB供临床使用，对降低AIDS合并TSM患者的病死率有一定的作用。总之，AMB是治疗AIDS合并TSM比较安全、有效、经济的选择，值得临床推广。