剪切波弹性成像对乳腺导管原位癌的诊断价值及漏诊的潜在因素

李玉双，胡中倩，叶新华，邹月芬

(1.南京医科大学第一附属医院 超声医学科，江苏 南京 210029；2.东南大学附属中大医院江北院区 超声科，江苏 南京 210044；3.东南大学附属中大医院 超声科，江苏 南京 210009；4.南京医科大学第一附属医院 放射科，江苏 南京 210029)

乳腺导管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)是一种导管内恶性克隆性病变，有惰性生物学行为，但大多数最终进展为浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma,IDC)[1]，亦可称DCIS是IDC的早期阶段。由于肿瘤细胞的异质性，不同病理类型的乳腺癌甚至是同一病理类型的不同阶段，治疗方式及预后亦是迥然不同。因此，早期明确诊断DCIS不仅可以降低扩大手术的概率，而且可以改善预后，提高患者的生活质量。DCIS超声图像特征的多样性给诊断带来诸多困扰，有文献[2]提出DCIS的超声新分类标准体系可提高诊断准确率，但因其分类繁杂且缺乏前瞻性实验支撑，临床应用受限。近几年来剪切波弹性成像(shear wave elastography,SWE)在评价乳腺肿块良恶性方面显示出优越的诊断效能[3-6]，但对于较低的组织学分级、较小的浸润范围以及淋巴结阴性的乳腺癌仍存在一些不足之处[7-9]。本研究拟通过比较不同病理类型乳腺癌SWE的弹性参数，探讨SWE对DCIS诊断的可行性，并分析DCIS漏诊的原因及影响弹性参数假阴性预测结果的相关因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2019年1月至10月在南京医科大学第一附属医院和东南大学附属中大医院江北院区就诊的乳腺病变患者148例(161个病灶)，均为女性。依据南京医科大学第一附属医院的病理结果分为5组，DCIS组20例，21个病灶，年龄42～82岁，平均(56.25±10.53)岁；DCIS伴微浸润(DCIS-MI)组19例，19个病灶，年龄41～84岁，平均(58.11±12.83)岁；乳头状癌(PC)组20例，21个病灶，年龄38～79岁，平均(59.20±10.23)岁；浸润性导管癌(IDC)组46例，50个病灶，年龄38～86岁，平均(58.80±12.73)岁；良性组43例，50个病灶，年龄21～77岁，平均(55.21±12.00)岁。所有病例在超声检查前均未行穿刺活检或接受放化疗及内分泌治疗，并排除妊娠期、哺乳期及乳腺异物植入患者。5组患者年龄及病史比较差异均无统计学意义。入选病例均经手术切除或穿刺活检获得明确病理结果。

1.2 仪器与方法

采用Super Sonic Imaging Aixplorer声红彩色多普勒超声诊断仪，Super Linear探头15-4。弹性模量测量量程为0～300 kPa。首先进行常规二维超声检查，记录每个病灶的位置、大小、边缘、回声、后方声影及方位等声像图特征，然后转换至SWE模式，探头垂直轻放于皮肤表面，避免施压，选择合适的取样框，应尽量包括整个病灶、浅层的皮下脂肪及深层的胸肌结构。嘱患者屏气待图像稳定数秒后定帧，回放获取最佳图像并留图存储。在病灶及周边最硬处选择感兴趣区，获取每个病灶的最大弹性模量值(Emax)、最小弹性模量值(Emean)、弹性标准差(Esd)和弹性比值(Eratio)。测量Eratio时，在正常脂肪组织内选取与病灶大小、深度一致的感兴趣区作对比。同一感兴趣区重复测量3次取平均值。SWE检查由两名具有3年以上弹性成像工作经验的医师操作并对图像进行分析判读，意见不一致时讨论决定。

1.3 统计学处理

采用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析。超声特征组间连续变量采用方差分析，组间分类变量比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。经K-S正态性检验弹性参数符合偏态分布，以M(IQR)表示。绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线，计算曲线下面积(area under the curve,AUC)和诊断临界值，并评价其鉴别诊断乳腺良恶性病变的价值。多组间比较采用Kruskal Wallis法，两组间比较采用Mann WhitneyU检验，Bonferroni法校正检验水准，校正公式P=2P/k(k-1)=0.005。采用独立样本t检验或Fisher确切概率法比较DCIS弹性参数假阴性测定结果与超声特征的关系。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 5组乳腺病变患者超声特征比较

5组病灶大小和边缘比较差异有统计学意义(均P<0.001)，病灶位置、回声、后方声影和方位比较差异均无统计学意义。PC组、DCIS组、DCIS-MI组和IDC组病灶大小明显大于良性组，且DCIS组、DCIS-MI组和IDC组病灶大小呈渐增趋势。见表1。

表1 5组乳腺病变患者超声特征比较

2.2 ROC曲线结果和假阴性率比较

SWE参数Emax、Emean、Esd 及Eratio诊断乳腺良恶性病变的AUC分别为0.869、0.878、0.837和0.822，见图1。当Emax、Emean、Esd 及Eratio分别取77.48 kPa、29.68 kPa、9.95 kPa、2.78 kPa时，诊断效能最佳，敏感度分别为70.3%、85.6%、80.2%和84.7%，特异度分别为88.0%、82.0%、78.0%和68.0%，准确率分别为70.3%、85.6%、80.2%和83.8%。以上述诊断临界值为基础，DCIS组假阴性个数分别为15、7、10及6个。DCIS组假阴性率高于PC组、DCIS-MI组及IDC组。

图1 Emax、Emean、Esd及Eratio评价乳腺良恶性病变的ROC曲线

2.3 5组乳腺病灶SWE参数比较

5组乳腺病灶Emax、Emean、Esd及Eratio比较差异均有统计学意义(均P<0.001)。DCIS组与PC组4个参数比较差异均无统计学意义,DCIS组与DCIS-MI组Emax、Emean及Eratio比较差异无统计学意义，DCIS组与良性组Emax、Esd及Eratio比较差异无统计学意义，DCIS组与IDC组各参数比较差异均有统计学意义(均P<0.001),DCIS组与DCIS-MI组Esd(P=0.004)、DCIS组与良性组Emean(P<0.001)比较差异有统计学意义，见表2。DCIS组的Emax、Emean、Esd及Eratio均介于良性组与PC组、DCIS-MI组及IDC组之间，数值分布离散度较大。

表2 5组乳腺病灶SWE参数比较 [M(IQR)] kPa

2.4 影响DCIS弹性参数假阴性预测结果的相关因素

DCIS组Emax、Esd假阴性预测结果与病灶大小有关(P=0.022、0.004)，Esd假阴性预测结果与病灶方位有关(P=0.012)，见表3。

表3 DCIS不同弹性参数测定结果与病灶特征的关系

3 讨 论

DCIS是乳腺导管上皮细胞的恶性克隆性增殖，向导管腔内生长，未突破上皮基底膜。2012年WHO乳腺肿瘤分类[10]将DCIS命名为交界性肿瘤，位列癌之外，但必须引起关注的是DCIS组织学升级为IDC的概率为33.8%～41.7%[11-12]，DCIS发生腋窝淋巴结转移的概率为5%[13]，合并浸润时可达到10%～20%[14]。

在乳腺疾病诊断方面SWE是一项比较成熟的技术，通过探头发射声辐射脉冲波对组织施加激励，产生剪切波并定量测量杨氏模量值，可真实客观地评价组织软硬度，对乳腺良恶性肿瘤的鉴别诊断具有较好的诊断效能。由于乳腺肿瘤的异质性，不同病理类型的乳腺癌SWE定量弹性参数并不具有一致性[15-16]，DCIS与IDC超声多模态表现分析显示亦存在交叉重叠[17]，给诊断工作带来不少困惑。

本研究结果表明DCIS组Emax、Emean、Esd和Eratio均在其他3组恶性病变与良性组之间，提示仅仅依靠弹性参数尚不能很好地区分DCIS与良性病变及其他恶性肿瘤，从而导致DCIS组假阴性率较高，即SWE对DCIS的敏感性较低，推测漏诊原因可能为：(1) DCIS实际病灶较小，导致SWE测值误差偏大；(2) DCIS病灶局限在导管腔内，受管腔内基底膜制约，多沿导管壁蔓延生长，病灶分布散在；(3) 肿瘤细胞组织学级别较低、惰性生长的病理特点。DCIS病灶局限于导管腔内，属于上皮细胞的无性增殖，无明显间质浸润，胶原纤维及肿瘤相关成纤维细胞较少[18-19]，质地较软。这可能是导致SWE弹性参数偏小的根本原因。

本研究发现，DCIS组、DCIS-MI组和IDC组病灶大小随恶性级别的增加而逐渐增大，与Bae等[12]研究一致。孙琳等[20]报道，当DCIS大于2 cm时，由于组织内部张力的增加及肿瘤组织的异质性，癌细胞易突破基底膜产生微浸润癌甚至浸润癌。Brennan等[21]报道，DCIS的病灶大小是预测术后复发或转移的相关危险因素。而Evans等[22]学者却持相反观点，认为DCIS发生浸润与病灶大小、腋窝淋巴结肿大、组织学级别和钙化均无相关性，而与病灶硬度和可触及有关。Shin等[11]对80个经超声引导活检证实的DCIS病变分析发现，DCIS的组织学升级与肿块的Emax、BI-RADS的最终评估结果及分级相关。预测经超声引导活检证实的DCIS发生术后组织学浸润的影像学因子是目前临床研究的热点，有待进一步的探索和临床验证。

本研究纳入病灶大小、边缘、回声、后方声影和方位等基本超声特征，分析影响DCIS弹性参数假阴性预测结果的因素，结果得出Emax、Esd的假阴性预测结果受病灶大小影响，出现假阴性结果多半与病灶较小(长径<2 cm)有关,与Yoon等[23]研究结果一致。Vinnicombe等[7]研究发现，与IDC的弹性成像相比，DCIS质地偏软，具有肿块大小<1 cm、组织学1级和管状亚型的特点。当取Esd<9.95 kPa时，DCIS假阴性数为10例，其中有9例平行生长的病灶，阳性数为11例，其中有6例非平行生长的病灶，假阴性例数与病灶方位差异有统计学意义。推测可能的原因是平行生长的病灶多数沿着组织间隙生长，组织的层次结构破坏轻微，细胞核分裂速度减慢，胶原纤维合成减少，硬度降低；而非平行生长的病灶多打破组织正常的层次结构，呈无序生长模式，细胞核有丝分裂活跃，胶原纤维合成显著增加，硬度增加。王敏等[8]发现，Esd<10 kPa的乳腺癌质地柔软，易作出假阴性诊断，本研究结果与之一致。因此，病灶越小、组织学级别越低，并且有平行生长的特征时，越容易造成假阴性的结果。本研究中各组定量弹性参数与文献报道[11、22]有差异，可能由于样本数量有限、仪器及参数设置不同，有待扩大样本量，纳入更多的影响因素，增加病理类型特别是质地偏软的乳腺癌以进一步分析探讨。

DCIS的剪切波弹性模量数值离散度较大，介于良性与其他恶性病变之间，这可能是SWE诊断DCIS漏诊的直接原因。弹性参数Emax、Esd对DCIS的假阴性预测结果与病灶大小及方位有一定的关联性。因此，当SWE发现乳腺病灶偏软且小于2 cm，即使是平行生长的病灶也不能掉以轻心，适当延长随访时间，必要时结合超声造影检查[24]或穿刺活检，避免漏诊。