清温并用法治疗肝衰竭的中医理论及作用机制探讨

黄杏 刘文志 陈斌

【摘要】 肝衰竭是临床上常见的严重肝病症候群，发病机制复杂，病情进展迅速，预后差，临床上目前尚无特效药物治疗，并发症发生率与病死率仍然较高，中西医结合治疗肝衰竭在促进黄疸消退、降低病死率等方面具有明显的优势。本院经过30年临床实践与研究，形成了肝衰竭黄疸证的“阳黄-阴阳黄-阴黄”辨证论治体系，其中针对其核心病机的清温并用法理论具有重要地位。本文试从中医理论基础、相关临床研究及机制研究，探讨清温并用法理论在肝衰竭治疗中的应用。

【关键词】 肝衰竭 黄疸 清温并用法 作用机制

Discussion on TCM Theory and Action Mechanism of Treating Liver Failure with Warming and Heat-clearing Method/HUANG Xing， LIU Wenzhi， CHEN Bin. //Medical Innovation of China， 2021， 18（10）： -167

[Abstract] Liver failure is a common clinical serious liver disease syndrome， with complex pathogenesis， rapid disease progression， and poor prognosis. There is currently no clinically effective drug treatment， and the complications rate and mortality rate are still high. The combined treatment of liver failure with Chinese and Western medicine can promote the regression of jaundice， it has obvious advantages in reducing the mortality rate. After 30 years of clinical practice and research， our hospital has formed a “yanghuang-yinyanghuang-yinhuang” syndrome differentiation and treatment system of liver failure jaundice syndrome， in which the theory of warming and heat-clearing method for its the core pathogenesis has an important position. This article attempted to explore the application of the theory of warming and heat-clearing method in the treatment of liver failure from the theoretical basis of traditional Chinese medicine， related clinical research and mechanism research.

[Key words] Liver failure Jaundice Warming and heat-clearing method Mechanism

First-authors address： Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410208， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.10.039

肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群，其病死率高，预后差 [1]。在西医综合治疗基础上，配合中医药治疗能有效降低肝衰竭病死率，促进黄疸消退。本院经过30余年临床实践，在黄疸传统辨证基础上，逐渐形成了肝衰竭“阳黄-阴阳黄-阴黄”的辨证论治方法。其中阴阳黄证为本院首次提出的肝衰竭黄疸的一个特殊证候阶段，常见于肝衰竭平台期和恢复期，并从清温并用立法，制定了该证候代表方温阳解毒化瘀方。长期临床实践证实该法对肝衰竭平台期和恢复期患者疗效确切。本文尝试从理论基础、作用特点及机制等方面阐述清温并用法治疗肝衰竭的可行性和重要性。

1 清温并用法治疗肝衰竭的中医理论基础

1.1 肝衰竭的中医病因病机 中医学并没有肝衰竭的病名，但依据其主要临床表现以及证候学特点，可归于中医学中的“急黄”“瘟黄”等范畴[2]，可按黄疸辨证论治。传统黄疸辨证以阴阳为纲，“湿从热化为阳黄，湿从寒化为阴黄”，认为其病机关键为湿，多由外感湿热疫毒之邪、内伤饮食劳倦，湿邪困遏脾胃，壅塞肝胆，导致肝胆疏泄失常，胆汁泛溢肌肤而出现黄疸，临床以“目黄、肤黄、小便黄”为特征。受历史条件的影响，传统黄疸辨证论治体系形成时期，黄疸大多以急性肝病的表现，故以阳黄居多。随着中医药理论对肝衰竭的不断认识和理解，当代肝衰竭黄疸疾病谱已发生明显变化，肝衰竭多在慢性肝病的基础上发生，病程较长，加之长期服药病史，容易导致黄疸迁延损伤脾胃，發展为非阳黄证，致使非阳黄证明显增多[3]。朱清静认为肝衰竭病因病机不外“毒”“瘀”“虚”，毒为致病之因，瘀为病变之本，而毒与瘀又互为因果，“毒、瘀与正虚胶结”是本病病机特点[4]。李瀚旻[5]认为慢性重型肝炎黄疸证候符合阴黄、阳黄和虚实转化的演变规律，湿、热、瘀、毒是其实邪，脾肾阳虚或肝肾阴虚（肝肾精亏）是其本虚。张旸等[6]认为本病应从湿热（毒）瘀虚辨治，正虚是致病之本，湿热（毒）是致病之因，血瘀为病理产物。本院采用回顾性分析和流行病学研究证实其基本病机为虚实夹杂，虚为“脾虚”，实为“湿热（毒）、瘀热”，在肝衰竭的疾病发展过程中，早期多实证，以湿热为主，伴有脾虚和血瘀;中晚期为虚实夹杂，以脾虚和血瘀为主，伴有湿热;湿热、血瘀、脾虚贯穿整个病程， 不同的阶段各有偏重[7]。

1.2 肝衰竭黄疸的证候规律 在肝衰竭黄疸证候演变过程中，传统的阴黄、阳黄辩证模式并不能涵盖所有证型，存在一定局限性，影响其临床疗效的提高[8]。有学者发现在阳黄向阴黄递进的过程中，临床上常见“似阳似阴”“非阳非阴”的患者，这类患者按传统的阴黄阳黄辩证难以奏效，提出“介黄”概念[9]，但未深入研究形成辩证论治体系。本院在黄疸证的传统中医理论基础上，采用现代流行病学研究方法，发现31.8%患者介于阴黄与阳黄间，病情处于阳黄向阴黄转化的一个特殊的证候阶段，由此创新性提出了黄疸的“阴阳黄”证候名，并初步形成了“阳黄-阴阳黄-阴黄”的辨证论治模式[10]。肝衰竭早期，外感湿热疫毒之邪，或内伤情志饮食，肝胆疏泄不利，湿热疫毒深入营血，形成瘀血，相互胶着，此时正气未虚，主要以邪实为主，多为阳黄。中期，久病脾阳损伤，脾失健运，脾虚湿滞，痰湿瘀热互结，此期正气渐虚，虚实夹杂，多属阴阳黄。晚期，迁延日久，正气耗损，湿滞残留，久久不能消退，此期正气消残，余邪未清，正虚邪恋，多属阴黄。

1.3 肝衰竭黄疸的基本治法 《金匮要略》云“诸病黄家，但利其小便。”提出黄疸的基本治法为化湿邪，利小便。近年来，随着中医对黄疸的认识逐步加深，诸多医家提出了肝衰竭治法的新见解与认识，汪承柏认为“瘀、热”为关键，应用“凉血化瘀法”治疗重型黄疸肝炎疗效明显[11]。李筠认为慢加急性肝衰竭的病因病机是本虚标实，主要集中于湿热瘀黄和气虚瘀黄两种证型，提倡 “凉血解毒，祛湿化瘀”或“益气解毒，温阳化瘀”[12]。王宪波认为在慢性乙型重型肝炎发生发展过程中湿、热、毒、痰、瘀诸邪胶着，形成湿热疫毒兼痰瘀、肝郁脾肾气血虚这样复杂的局面，主张以“凉血解毒重通腑，健脾化湿顾中焦”为治则[13]。杨薇等[14]认为慢重肝类似于“急黄”，病位在脾胃，病机为虚实夹杂，该病可向寒化或热化两个不同方向发展，治疗当温阳与清热并重。本院针对肝衰竭中后期阴阳黄这一特殊證候阶段，明确其证候本质为“脾虚湿热兼血瘀”的虚实夹杂证，提出清温并用法，并研制了以“清温并用法”组方的温阳解毒化瘀方[8]。根据肝衰竭“瘀-毒-虚”的病因病机及不同的病理时期，治法有所不同。早期多实证兼有脾虚，治以清法为主，以解毒化瘀为要，兼顾温法，以健脾益气为要，一则渗湿，一则顾护脾胃;中期证候多虚实夹杂，治以清法与温法并用，以解毒化瘀、温阳健脾为要，既清化实邪，又顾护脾胃;晚期多虚证，治以温法为主，以温阳健脾为要，兼用清法，清化余热，以免闭门留寇。

1.4 清温并用法释义 “气为血帅、血为气母”，在肝衰竭中后期久病脾阳损伤，脾阳亏虚时，若仅化瘀，血无阳气助行，难奏良效，宜在清实邪和化瘀的前提下，并用温阳药温通阳气，人体阳气助血运行，从而血络通畅。肝衰竭在临床上常虚实兼夹、寒热错杂，很难完全分开，单纯运用清法或温法治疗临床疗效受到影响。清利药物大多性味苦寒，易损伤脾胃，中阳不振，脾胃运化失司，湿浊不化，迁延不愈。若仅温固脾阳，不利湿清浊，则易助长湿热之邪，困遏脾胃，壅滞肝胆，甚则湿热蕴积化毒，疫毒炽盛，充斥三焦，深入营血，内陷心肝。清温并用法即在清热解毒、凉血活血的基础上，适时辨证加用温阳健脾治疗，以“清温并用法”组方的温阳解毒化瘀方，由代表清法的茵陈蒿汤和代表温法的茵陈术附汤化裁而成，主要由赤芍、茵陈、附片、白术、丹参、薏苡仁等组成，具有温阳健脾，凉血化瘀之功[15]。

2 清温并用法治疗肝衰竭的临床应用

依据肝衰竭中后期虚实夹杂的证候学特点，从清温并用立法开展多项研究，证实了该法在促进黄疸消退、改善凝血功能、调节肠道菌群、降低并发症的发生率等方面具有较好疗效。

2.1 促进黄疸消退 肝衰竭的预后与黄疸的高低以及持续时间密切相关，促进黄疸消退是改善肝衰竭患者预后的关键。针对慢性重型肝炎阴阳黄患者虚实夹杂的病机，治疗上清化和温化的尺度难以把握，本院在凉血解毒的基础上，分别运用健脾温阳法和清热化湿法治疗慢性重型肝炎阴阳黄患者，健脾温阳组黄疸消退的有效率90.5%，清热化湿组的有效率72.7%，经健脾温阳、凉血解毒法能明显改善患者血清胆红素下降幅度[16];而且在血浆置换术后的慢性重型肝炎患者中，其证候发生明显变化，其中阴阳黄证明显增多，在57例血浆置换术后的慢性乙型重型肝炎阴阳黄证患者，经健脾温阳法治疗的30例患者，黄疸的消退速度以及凝血功能的恢复，明显优于运用解毒化瘀、清热化湿组方治疗的患者，进一步证实清温并用法能促进黄疸消退、改善凝血功能[17]。说明慢性重型肝炎阴阳黄证的治疗应注重清温并用，在解毒凉血（清法）的基础上，应注意兼以健脾温阳（温法）。

2.2 调节肠道菌群 肝衰竭黄疸病程中随着脾虚症状的加重、黄疸的阴黄化，可能与肠道菌群失调有关。肠道菌群失调和肠道屏障损伤与肝衰竭的发生发展及预后息息相关，肠道微生物的变化可能诱发和加重肝损伤[18]。对不同证型肝衰竭患者的肠道菌群变化进行比较，发现清温并用法能增加双歧杆菌的菌落数，降低肠杆菌的菌落数，血清内毒素水平较治疗前明显下降。表明清温并用法能改善肝衰竭患者肠道菌群失调，促进肠道微生态的恢复，从而减轻内毒素血症，提高临床疗效[19]。

2.3 降低并发症的发生率 肝衰竭的并发症主要有电解质紊乱、腹水、自发性腹膜炎、肝性脑病、肝肾综合征等[20]，有效降低肝衰竭并发症的发生率，能延缓和控制其病程进展。本院对56例阴阳黄证患者运用解毒化瘀汤基础方治疗，相比于益气健脾组，温阳健脾组患者自发性腹膜炎发生率低，提示清温并用法干预治疗慢性重型肝炎阴阳黄证患者可降低其并发症的发生率[21]。

3 清温并用法治疗肝衰竭作用机制研究

前期临床研究，已证实清温并用法能加速黄疸的消退、调节肠道菌群、减轻内毒素血症、降低并发症发生率。在此基础上，本院进一步采用D-半乳糖胺腹腔注射诱导建立肝衰竭大鼠模型，深入研究清温并用法抗肝衰竭作用机制。结果证实清温并用法具有较好的减轻内毒素血症、改善肝衰竭大鼠免疫功能的药理效应。并初步阐明了该法抗肝衰竭的作用机制与其能保护肠黏膜屏障功能、减轻炎症反应有关。

3.1 保护肠黏膜屏障功能 肠黏膜屏障功能包括机械屏障、免疫屏障、化学屏障及生物屏障，能有效防止机体受有害物质如细菌及毒素的侵袭，从而使机体内环境保持相对稳定[22]。肝衰竭时机体免疫功能下降，肠黏膜上皮细胞sIgA分泌减少，从而增加了细菌的黏附的机会，进而使细菌及内毒素移位更易发生，加之肝脏受损严重，肝Kupffer细胞功能紊乱，内毒素得不到有效清除[23]。实验研究证实温阳解毒化瘀颗粒不仅能够增强肠道sIgA分泌，减轻内毒素血症，维护肠道免疫屏障功能[24];还可通过提高occludin蛋白表达以及抑制MLCK蛋白表达，以增强肠黏膜上皮紧密连接作用，保护肠黏膜机械屏障功能[25]。另外实验研究表明经温阳解毒化瘀方治疗后，大鼠肠道菌群的丰度与多样性显著提高，有益生菌大量增加，从而实现调节肠道菌群，维持肠道微生态平衡[26]。

3.2 减轻炎症反应 肝衰竭早期机体细胞功能免疫亢进，炎症因子过度释放，外周血DCs细胞分泌的IFN-α细胞炎症因子明显增高;而中晚期时机体细胞功能免疫抑制，外周血DCs细胞分泌的IL-4抗炎因子表达增强[27]。而肝衰竭大鼠体内由特异性转录因子FoxP3、ROR-γt调控分化的Treg细胞和Th17细胞在促进炎症和抑制炎症的过程中起着重要的作用。清温并用法可通过调控FoxP3、ROR-γt的表达，促进Treg/Th17细胞失衡向Treg方向恢复，从而减少促炎与抑炎因子的释放，发挥抑制促炎及促进抗炎的双重作用，调节免疫功能[28-29];肝衰竭大鼠体内TLR4聚集促进可激活细胞内NF-κB表达促进多种炎症介质的产生，导致炎性反应的发生，但过度的免疫炎性反应在清除内毒素的同时可引起肝细胞凋亡和坏死，清温并用法可下调肝脏TLR4 mRNA、NF-κB蛋白表达，抑制TNF-α释放，降低炎性细胞因子水平[30-31]。

肝衰竭病因病机复杂，单一的治法难以達到理想的治疗效果，清温并用法是根据肝衰竭黄疸证虚实夹杂的中医证候学基础理论而制定的治疗方法，是对黄疸中医传统阴阳辩证理论的继承和创新。虽然前期研究已证实清温并用法对肝衰竭疗效确切，温阳解毒化瘀方中“赤芍-附片”作为核心药对，分别起凉血化瘀解毒、温阳健脾的作用，彰显了清温并用法的组方特点，但是清、温药物如何配伍可达到最佳协同作用，以及其抗肝衰竭的可能作用机制，目前尚不清楚。因此，在后续的研究中可以深入研究清、温药物的最佳配伍用量以及其抗肝衰竭的作用机制，为中医临床运用及该病临床诊治提供新思路。

参考文献

[1]中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南（2018年版）[J].中华肝脏病杂志，2019，27，（1）：18-26.

[2]中华中医药学会.慢加急性肝衰竭中医临床诊疗指南[J].临床肝胆病杂志，2019，35（3）：494-500.

[3]张涛，孙克伟.中医治疗乙型肝炎相关性肝衰竭的经验与进展[J].临床肝胆病杂志，2012，28（3）：169-182.

[4]刘光雅，朱清静.朱清静教授治疗慢性乙型肝炎肝衰竭经验[J].中西医结合肝病杂志，2019，29（4）：378-379.

[5]李瀚旻.慢性重型肝炎黄疸证候演变规律[J].中西医结合肝病杂志，2009，19（3）：148-150.

[6]张旸，谭善忠.慢性重型肝炎/肝衰竭的中医病因病机特点研究进展[J].中西医结合肝病杂志，2011，21（6）：380-383.

[7]彭杰，陈斌，孙克伟，等.慢性乙型重型肝炎“湿热-血瘀-脾虚”证候分布与演变特点的回顾性研究[J].中西医结合肝病杂志，2011，21（3）：135-138.

[8]陈斌，孙克伟，彭杰.等.基于阳黄-阴阳黄-阴黄辨证模式治疗慢性重型肝炎的临床观察[J].中国中医药科技，2012，19（1）：57-58，66.

[9]赵刚.王灵台论“介黄”[J].中医杂志，2006，47（1）：74-75.

[10]孙克伟，陈斌，黄裕红，等.慢性乙型重型肝炎不同黄疸证的临床特点研究[J].中西医结合肝病杂志，2010，20（1）：8-11.

[11]朱云.汪承柏诊治黄疸思路与方法[J].中医杂志，2012，53（18）：1546-1547.

[12]王敏，宫嫚，唐金模，等.李筠中医治疗慢加急性肝衰竭经验[J].中华中医药杂志，2018，33（6）：2419-2421.

[13]李斌.王宪波教授治疗慢性乙型重型肝炎经验总结和临床运用[D].北京：北京中医药大学，2011.

[14]杨薇，杨华升，李秀惠，等.慢性重型肝炎的病机演变规律探讨[J].新中医，2009，41（4）：3-4.

[15]黎运芳.温阳解毒化瘀方对肝衰竭内毒素血症大鼠Treg/Th17细胞失衡的影响[D].长沙：湖南中医药大学，2018.

[16]孙克伟，陈斌，黄裕红，等.凉血解毒、清热化湿和凉血解毒、健脾温阳法治疗慢性重型肝炎的临床观察[J].中国中西医结合杂志，2006，26（11）：981-983.

[17]陈斌，黄裕红，龚磊，等.健脾温阳法与清热化湿法治疗血浆置换术后慢性重型肝炎的临床比较[J].中西医结合肝病杂志，2008，18（6）：368-370.

[18]刘茵.肠道菌群失调与肝衰竭的关系及中医治疗研究进展[J].广西中医药，2019，42（4）：76-78.

[19]朱文芳，孙克伟，陈斌，等.温阳解毒化瘀方对HBV相关肝衰竭患者肠道菌群的影响[J].中西医结合肝病杂志，2014，24（4）：214-216.

[20]中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南（2018年版）[J].临床肝胆病杂志，2019，35（1）：38-41.

[21]伍玉南，孙克伟，彭建平，等.解毒化瘀温阳健脾与解毒化瘀益气健脾法治疗慢性重型肝炎的临床观察[J].中西医结合肝病杂志，2011，21（1）：4-6.

[22]杨洁，聂青和.肝衰竭与肠道屏障功能障碍[J].实用肝病杂志，2010，13（1）：66-69.

[23] Patten D A，Shepherd E L，Weston C J，et al.Novel targets in the immune microenvironment of the hepatic sinusoids for treating liver diseases[J].Semin Liver Dis，2019，39（2）：111-123.

[24]王轩，陈斌，彭杰，等.温阳解毒化瘀颗粒对肝衰竭内毒素血症大鼠肠道sIgA的影响[J].中西医结合肝病杂志，2013，23（3）：157-159.

[25]周为，陈斌，彭杰，等.温阳解毒化瘀颗粒对肠源性内毒素血症大鼠肠黏膜上皮紧密连接的影响[J].中西医结合肝病杂志，2014，24（3）：156-166.

[26]张涛.从肠粘膜免疫稳态重建探討“温阳解毒化瘀方”治疗ACLF的干预机制[D].长沙：湖南中医药大学，2019.

[27]张涛，吉婧，纪恩茹，等.乙型肝炎相关性肝衰竭阴、阳黄证患者外周血DCs功能比较研究 [J].世界科学技术-中医药现代化，2013，15（5）：813-817.

[28]陈斌，丁秀丽，彭杰，等.清温并用法对慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症大鼠结肠组织FoxP3，ROR-γt表达的影响[J].中国实验方剂学杂志，2020，26（2）：19-25.

[29]陈斌，张涛，朱文芳，等.清温并用法对慢加急性肝衰竭大鼠调节性T淋巴细胞/辅助性T淋巴细胞17表达的影响[J].临床肝胆病杂志，2018，34（12）：2642-2647.

[30]陈斌，王杰，彭杰，等.温阳解毒化瘀颗粒对肝衰竭肠源性内毒素血症大鼠TLR4、NF-κB表达的影响[J].世界科学技术-中医药现代化，2013，15（15）：818-823.

[31]杜珊，王杰，陈斌，等.温阳解毒化瘀颗粒对肝衰竭IETM大鼠TLR4 mRNA，TNF-α及肝细胞凋亡的影响[J].中国实验方剂学杂志，2020，26（2）：26-32.

（收稿日期：2020-12-24） （本文编辑：程旭然）