小剂量复方倍他米松关节腔注射治疗轻度膝骨关节炎的临床观察

黄 叶，田向东，朱光宇，王荣田，3，谭冶彤，韩昶晓，陈汉东，丁天送

（1. 北京中医药大学，北京100029；2. 北京中医药大学第三附属医院微创关节科，北京100029；3. 中国中医科学院望京医院，北京100102）

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种以退行性病理改变为基础的疾病，好发于中老年人群，40 岁以上KOA 的患病率为36.4%，随年龄增加患病率增高［1-2］。近年来，如何保护膝关节和减缓膝关节病变的进程是许多学者的研究重点，临床上以改善症状，减轻疼痛和炎症，矫正畸形，改善结构，防止关节退化，维持关节功能为目的。阶梯治疗理念的提出为临床治疗KOA 提供安全、有效、可推广的诊疗策略。轻度KOA 一般公认的阶梯化治疗为最初采用基础治疗如运动疗法、体重管理、物理治疗等，经治疗后症状加重或效果欠佳，可进阶到药物治疗［3-5］。相对于传统的全身药物治疗，关节内药物注射是一个有效的替代选择。1951 年Hollander［6］首次采用皮质类固醇关节腔注射治疗KOA，并获得良好效果。2018 版骨关节诊疗指南［7］推荐使用糖皮质激素和玻璃酸钠。关节内注射糖皮质激素能迅速起到抗炎止痛消肿作用，但长期大剂量关节腔内注射激素类药物可使关节退化，并引起严重不良反应［8，9］。本研究比较不同剂量复方倍他米松关节腔注射治疗轻度膝骨关节炎的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年9 月～2019 年12 月本院治疗的轻度膝骨关节炎90 例（104 膝），按治疗顺序分为完全剂量组和小剂量组，每组45 例，其中完全剂量组男性20 例，女性25 例；年龄41～78 岁，平均（55.82±10.39）岁；病程3～18 个月，平均（7.47±4.23）个月；左 膝18 例，右 膝19 例，双 膝8 例；K-L 分 级，0 级11例，Ⅰ级24 例，Ⅱ级10 例；体重指数（body mass index，BMI）（25.55±0.95）kg/m2。小剂量组男性23例，女性22 例；年龄40～77 岁，平均（56.27±10.67）岁；病程6～15 个月，平均（6.23±2.77）个月；左膝16例，右膝23 例，双膝6 例；K-L 分级，0 级13 例，I 级21 例，Ⅱ级11 例；BMI（25.59±0.99）kg/m2。两组患者性别、年龄、病程、发病部位、K-L 分级、BMI 等基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入组和排除标准

纳入标准：（1）符合中华医学会骨科分会制定的《骨关节炎诊疗指南》（2018 版）［7］中KOA 的诊断标 准；（2）膝 关 节X 线Kellgren-Lawrence 分 级［10］（KL 分级）0-Ⅱ级；（3）年龄≥40 岁；（4）既往膝关节未进行过手术或3 个月内关节内药物治疗；（5）患者签署知情同意书，自愿受试。排除标准：（1）膝关节X线K-L 分级≥Ⅲ级；（2）膝关节周围有感染或开放性损伤者；（3）严重凝血机制障碍或近期使用过抗凝剂；（4）哺乳期及妊娠期妇女；（5）患有严重的精神病或癫痫，不能配合试验。

1.3 治疗方法

1.3.1 小剂量组 膝关节穿刺严格按照无菌原则操作。具体操作步骤如下：患者坐位，膝关节屈膝70°～90°，用2%碘酊及75%酒精在膝关节皮肤行常规消毒。术者戴无菌手套，铺无菌洞巾，经内或外“膝眼”穿刺（选择膝关节线压痛明确点），针头完全刺入出现“落空感”时，注入0.3 mL 复方倍他米松注射液（商品名得宝松/Diprospan，上海先灵葆雅制药有限公司，国药标准J20080062，规格为1 mL）：二丙酸倍他米松（以倍他米松计）5 mg 与倍他米松磷酸钠（以倍他米松计）2 mg 及2 mL 玻璃酸钠注射液（商品名施沛特，山东博士伦福瑞达制药有限公司，国药标准H10960136，规格为2 mL：20 mg），针眼处用一次性输液贴覆盖。膝关节注射由同一位资深的骨科医生进行，每周注射1 次，3 次为1 个疗程。1.3.2 完全剂量组 治疗方法与小剂量组完全相同，不同之处在于关节腔注射1 mL 复方倍他米松注射液和2 mL 玻璃酸钠注射液。1 周注药1 次，3 次为1 个疗程。

1.4 观察项目和方法

分别于治疗前及治疗后3、6、12 周采用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）［11］评价疼痛缓解程度；采用Lysholm 膝关节评分［12］、美国西安大略与麦克马斯特大学骨关节炎指数评分（The Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index，WOMAC）［13］评价临床疗效。

VAS 评分：0 为无痛，1～3 为轻微疼痛，能忍受；4～6 为疼痛明显，影响睡眠，尚能忍受；7～10 为剧烈疼痛，难以忍受。

Lysholm 膝关节评分：包括肿胀、疼痛、不稳定、绞锁、上楼、下蹲、跛行以及需要支持，满分为100分，分值越高，膝关节功能越好。

WOMAC 评分：包括疼痛、僵硬、关节功能三大方面共24 个项目，满分240 分，分值越高，膝关节疼痛、僵硬和关节功能越差。

1.5 统计学处理

数据采用SPSS 20.0 统计学软件进行分析处理，计量资料用均数±标准差（±s）表示，符合正态且方差齐，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对样本t 检验，Lysholm 评分、WOMAC 评分和VAS 评分的不同时间点比较采用重复测量方差分析；计数资料比较采用χ²检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

共80 例患者获得随访，时间3～8 个月，平均（4.96±1.50）个月，共脱落10 例（11.11%），其中完全剂量组失访2 例，中途退出2 例，治疗疗程不足1例；小剂量组失访3 例，中途退出2 例。最终完全剂量组和小剂量组各40 例纳入研究。两组患者均未出现与药物相关的不良反应。

2.1 Lysholm 评分比较

两组患者治疗后3、6、12 周Lysholm 膝关节评分均较治疗前显著提高（P＜0.001）；治疗后3、6、12周小剂量组Lysholm 评分与完全剂量组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 WOMAC 评分比较

两组患者治疗后3、6、12 周WOMAC 评分均较治疗前显著降低（P＜0.001）；治疗后3、6、12 周小剂量组WOMAC 评分与完全剂量组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 VAS 评分比较

两组患者治疗后3、6、12 周VAS 评分均较治疗前有显著降低（P＜0.001）；治疗后3、6、12 周小剂量组VAS 评分与完全剂量组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表1 两组轻度膝骨关节炎患者治疗前后Lysholm 评分比较（n=40，±s）Tab 1 Comparison of Lysholm scores before and after treatment between the two groups of patients with middle knee osteoarthritis（n=40，±s）

表1 两组轻度膝骨关节炎患者治疗前后Lysholm 评分比较（n=40，±s）Tab 1 Comparison of Lysholm scores before and after treatment between the two groups of patients with middle knee osteoarthritis（n=40，±s）

注：与同组治疗前比较，a1t= -23.130，P＜0.001；a2t= -35.445，P＜0.001；a3t= -26.530，P＜0.001；a4t= -22.710，P＜0.001；a5t=-34.636，P＜0.001；a6t= -25.067，P＜0.001。与完全剂量组相同时间点比较，b1F=0.903，P=0.345，b2F=0.046，P=0.831，b3F=0.074，P=0.787，b4F=0.138，P=0.712。

完全剂量组小剂量组项目治疗前13.10±1.95 6.30±1.09 3.07±0.69 9.07±1.75 6.10±1.01 3.00±0.72 13.40±3.47 2.95±0.68 56.95±5.09治疗后3 周18.90±1.15 7.53±1.18 3.78±0.86 11.95±1.43 7.38±0.95 3.70±0.72 21.20±2.21 3.45±0.75 77.88±2.15a1治疗后6 周22.80±1.29 8.13±1.07 3.98±0.80 13.18±1.20 8.00±1.01 3.95±0.88 22.23±2.12 3.85±0.77 86.10±2.70a2治疗后12 周20.08±1.00 7.80±1.07 3.60±0.78 12.30±1.47 7.28±1.01 3.85±0.66 21.80±2.36 3.68±0.69 80.35±2.19a3 F P F P疼痛肿胀跛行绞锁感上楼下蹲不稳定度支撑总分242.435 20.914 11.170 56.701 27.081 13.391 78.633 11.882 424.562 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000治疗前12.75±2.11 6.05±1.08 2.98±0.73 7.93±1.99 5.73±1.04 3.03±0.70 14.48±3.19 3.08±0.76 55.85±5.68b1治疗后3 周19.88±1.71 7.03±1.25 3.33±0.73 12.08±1.61 7.28±1.26 3.88±0.82 21.25±2.47 3.40±0.81 78.10±2.16a4b2治疗后6 周22.55±1.52 7.88±0.99 4.08±0.69 13.30±1.07 8.03±0.97 4.25±0.71 22.78±2.02 3.95±0.75 86.78±2.55a5b3治疗后12 周20.45±1.36 7.93±0.97 3.65±0.95 12.05±1.13 7.35±1.03 3.70±0.76 22.13±2.08 3.63±0.74 80.90±2.26a6b4 209.022 30.585 16.554 61.982 31.013 18.555 70.353 10.652 454.118 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表2 两组轻度膝骨关节炎患者治疗前后WOMAC 评分比较（n=40，±s）Tab 2 Comparison of WOMAC scores before and after treatment between the two groups of patients with middle knee osteoarthritis（n=40，±s）

表2 两组轻度膝骨关节炎患者治疗前后WOMAC 评分比较（n=40，±s）Tab 2 Comparison of WOMAC scores before and after treatment between the two groups of patients with middle knee osteoarthritis（n=40，±s）

注：与同组治疗前比较，a1t= 20.096，P＜0.001；a2t= 68.932，P＜0.001；a3t= 66.596，P＜0.001；a4t=41.907，P＜0.001；a5t=91.965，P＜0.001；a6t= 71.725，P＜0.001。与完全剂量组相同时间点比较，b1F=9.822，P=0.414；b2F=35.221，P=0.101；b3F=0.532，P=0.06；b4F=2.799，P=0.315。

完全剂量组小剂量组项目治疗前18.48±1.80 7.13±1.07 48.88±0.88 74.48±2.30 F P F P疼痛僵硬关节功能总分治疗后3 周11.55±2.10 5.75±1.06 44.68±1.82 61.95±3.34a1治疗后6 周6.63±1.13 4.03±0.83 29.28±1.57 39.93±2.24a2治疗后12 周7.60±1.10 6.60±1.39 31.15±1.05 45.35±2.08a3 441.613 64.844 12.589 909.625 0.000 0.000 0.000 0.000治疗前15.93±1.56 7.23±1.10 51.68±1.00 74.83±1.41b1治疗后3 周11.00±1.85 5.73±1.04 44.28±1.41 61.00±1.38a4b2治疗后6 周5.80±0.99 5.38±1.08 27.90±0.93 39.03±1.98a5b3治疗后12 周8.63±1.41 6.08±1.00 31.05±0.88 45.76±1.66a6b4 335.573 19.356 11.118 687.998 0.000 0.000 0.000 0.000

表3 两组轻度膝骨关节炎患者治疗前后VAS 评分比较（n=40，±s）Tab 3 Comparison of VAS scores before and after treatment between the two groups of patients with middle knee osteoarthritis（n=40，±s）

表3 两组轻度膝骨关节炎患者治疗前后VAS 评分比较（n=40，±s）Tab 3 Comparison of VAS scores before and after treatment between the two groups of patients with middle knee osteoarthritis（n=40，±s）

注：与同组治疗前比较，a1t=20.632，P＜0.001；a2t=26.206，P＜0.001；a3t=26.465，P＜0.001；a4t=19.503,P＜0.001；a5t=29.328,P＜0.001；a6t=23.729,P＜0.001。

组别完全剂量组小剂量组F P治疗前7.58±1.39 7.63±1.46-0.157 0.641治疗后3 周2.30±0.88a1 2.23±0.89a4 0.378 0.854治疗后6 周0.83±0.78a2 0.78±0.73a5 0.295 0.649治疗后12 周1.28±0.82a3 1.05±0.85a6 1.211 0.764 251.347 308.495 0.000 0.000 t P

3 讨论

3.1 复方倍他米松治疗KOA 的疗效分析

关节内药物注射是一种微创小手术，可以在门诊轻松进行，已广泛运用于临床。国外文献报道关节腔注射糖皮质激素短期内可使KOA 患者的疼痛得到改善，并能提高膝关节功能［14，15］。复方倍他米松是一种糖皮质类激素，主要成分为可溶性倍他米松酯与微溶性倍他米松酯，可阻碍滑膜组织增生，抑制炎症细胞生长，此外能抑制金属蛋白酶的合成，促进软骨修复［16，17］。可溶性倍他米松磷酸钠能被快速吸收而起到镇痛消炎的效果，迅速减轻患者症状，而微溶性的二丙酸倍他米松在关节腔内可长时间发挥作用，减少治疗次数，避免多次关节穿刺引发伤口感染。国内周乙雄等［18］认为关节内注射复方倍他米松注射液能缓解KOA 患者的疼痛、僵硬症状，起效快，安全性高。本研究比较两组患者治疗前后VAS 评分、Lysholm 膝关节评分和WOMAC 评分得到相似的结果，在治疗后3、6、12周两组患者VAS 评分、WOMAC 评分显著下降，Lysholm 膝关节评分显著升高，表明关节腔注射复方倍他米松能缓解膝关节疼痛，改善关节功能。

3.2 关节腔注射糖皮质激素的剂量选择

既往研究表明［19］关节内注射糖皮质激素是一种有效、相对安全的治疗方法，但反复注射后会导致关节软骨退化和骨质疏松。复方倍他米松在短时间内产生有益影响，但大剂量反复使用，则抑制软骨蛋白聚糖的合成，阻碍了软骨修复过程，其强止痛作用可使疼痛感消失，加重软骨损伤［20］。Farkas 等［21］通过对培养的软骨细胞注射3.5 mg 倍他米松发现24 h 后倍他米松具有显著的软骨毒性。Jason 等［22］研究发现单剂量注射倍他米松（5 mg）后会表现出显著的软骨毒性。文献报道，糖皮质激素在动物体内的有益作用发生在低剂量（通常小于2～3 mg 或体内累积总剂量8～12 mg），能观察到细胞生长并从损伤中恢复［23］。临床上局部激素注射治疗还广泛用于腰椎间盘突出症［24］、肩周炎［25］等疾病。本研究结果显示，治疗后两组患者的VAS 评分、Lyshlom 评分和WOMAC 评分比较无明显差异，表明使用小剂量复方倍他米松在关节腔注射治疗轻度膝骨关节炎也能达到良好的效果。笔者认为在关节腔内使用激素药物时，在确保能达到治疗效果的同时，可以减少激素剂量，通过缩小KOA 病变部位的范围，将药物直接送到关节腔，降低给药剂量，使少量药物也能发挥治疗效果，减少了药物对全身的不良影响。

3.3 本研究的意义与不足

本研究结果显示关节腔注射复方倍他米松能减轻膝关节疼痛，改善其功能，且在随访患者中未出现过敏、发热、肌肉乏力、骨质疏松、关节内感染、关节不稳等不良反应，说明复方倍他米松关节腔注射安全、有效。本研究结果表明在减少复方倍他米松的剂量后也能达到与完全剂量的治疗效果，保证相同疗效的同时减少倍他米松的剂量，可减少不良反应的发生，提高药物的安全性。本研究为局部激素治疗应用时安全有效减少激素用药剂量提供了一个新思路。

本研究存在以下不足：（1）临床病例数量较少，随访时间较短，进一步研究需要更多的临床样本量及长期的随访；（2）目前国内外对关节腔注射糖皮质激素的用药剂量报道较少，还需进一步探索其合理用药剂量；（3）本研究未设置单独用药组，对能否单独给药尚须进一步研究。