芪参益气滴丸联合曲美他嗪治疗慢性心力衰竭的meta 分析

谢 锋，段广靖，王 斌，卫培峰，陈 琳，李 敏

（陕西中医药大学，陕西 咸阳712046）

慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）是由心脏超负荷和收缩功能障碍引起的心脏病［1］。CHF 具有发病率高、致死率高的特点［2］，调查显示成年人CHF 的患病率为1.5%～2.0%，70 岁以上人群的患病率可达到10%。CHF 是一种进行性疾病［3］，主要临床表现为呼吸困难和疲劳［4-6］，目前尚无治疗CHF 的特效药。

芪参益气滴丸（Qishen Yiqi dropping pills，QYDP）由黄芪、丹参、三七和降香组成，广泛用于CHF的临床治疗［7-9］。曲美他嗪（Trimetazidine，TMZ）是治疗心力衰竭的常用西药。目前大量临床试验报告表明TMZ 与QYDP 联合治疗CHF 疗效较好［10-19］，本研究拟收集QYDP 联合TMZ 治疗CHF的相关临床研究文献，运用meta 分析的方法评估这两种药物联合治疗CHF 的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 检索方法

选取CNKI、VIP、CBM、PubMed 四种数据库检索公开发表的相关文献。英文数据库检以Qishen Yiqi dropping pills、trimetazidine、chronic heart failure为检索词，中文数据库以QYDP、TMZ、心力衰竭为检索词，检索时限从2014～2019 年。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 QYDP 联合TMZ 治疗CHF 的随机对照实验。

1.2.2 研究对象 临床诊断为CHF 患者，符合“中国CHF 的诊治指南”或“美国心脏病学会/美国心脏协会2016 年指南”的诊断标准。

1.2.3 干预措施 实验组采用QYDP 联合TMZ 的治疗方案，对照组仅使用TMZ 进行治疗。

1.2.4 结局指标 总有效率、左室射血分数（left venticular ejection frction，LVEF）、左室收缩末期内径（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、六分钟步行试验（6-minute walk test，6-MWT）、脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）、舒张早期二尖瓣血流速度/舒张晚期二尖瓣血流速度（early mitral valve flow velocity/advanced mitral valve flow velocity，E/A）、收缩压（systolic blood pressure，SBP）。

1.3 排除标准

排除非临床研究文献及重复文献。

1.4 文献筛选与质量评价

2 名研究人员依据上述标准完成文献筛选，再根据Cochrane Handbook 指南对文献进行质量评价，评价后如有争议，由第3 名更高一级研究人员进行判定。

1.5 统计学处理

使用RevMan 5.3 软件进行统计分析，二分类变量选用相对危险度（RR），连续性变量选用均数差（MD）为效应分析统计量，同时给出95%可信区间（CI）。当P＞0.1，I2＜50%时认为异质性小，选择固定效应模型进行meta 分析；P＜0.1，I2＞50%或P＜0.1，I2＞50%时，则认为存在较大异质性，使用随机效应模型，并分析产生异质性的原因。

2 结果

2.1 文献检索

初步筛查得到54 篇文献，经过再次筛选，本研究共纳入9 篇文献［10-18］，见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Literature selection flowchart

2.2 纳入文献基本特征

纳入文献共9 篇［10-18］，总样本量815 例，其中实验组410 例，对照组405 例。见表1。

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 Baseline characteristics of all involved studies

2.3 纳入文献偏倚风险评估

对纳入的9 篇文献进行偏倚风险评估，结果显示6 篇文献采用随机数字（表）法［10-14，18］，3 篇文献采取随机分组［1-17］。纳入文献盲法、分配隐藏及其他偏倚情况均不详（表2，图2）。1 篇文献未统计有效率［17］，1 篇文献［16］结果不完整，纳入文献均未出现退出或失访情况。

2.4 证据质量评价

使用GRADE 的5 个考虑因素（研究局限性、结果一致性、不精确性、间接性和出版偏倚）及3 个升级因素（效应值很大、剂量-效应、负偏倚）评估证据的质量，结果显示，除收缩压指标质量等级为低级，其它6 种结局指标等级均为中等。

表2 纳入文献的偏倚风险评估Tab 2 Bias risk assessment of included literature

2.5 Meta 分析

2.5.1 总有效率 9 篇文献中8 篇检测了总有效率指标，共775 名患者。组间无异质性（P=0.95，I²=0%），采用固定效应模型。结果显示，实验组改善CHF 的临床疗效优于对照组［RR＝1.22，95%CI（1.15，1.30）］，差 异 有 统 计 学 意 义（P＜0.001）（图3）。

2.5.2 LVEF 共4 项研究检测了LVEF 指数，共469 例患者。组间异质性较小（P＝0.17，I²＝41%），采用固定效应模型。结果表明，实验组在改善LVEF 方面优于对照组［MD＝6.03，95%CI（5.39，6.67）］，差异有统计学意义（P＜0.001）（图4）。

2.5.3 LVESD 共5 项研究检测了LVESD 指数，患者565 例，其中3 篇文献疗程为2 个月或8 周，2 篇文献疗程为3 个月。组间异质性较大（P＜0.001，I²＝96%），采用亚组分析解决异质性问题。2 个月或8 周疗程为第一亚组（P＝0.71，I²＝0%）［MD＝-5.50，95%CI（-6.03，-4.96），P＜0.001］，差异有统计学意义；3 个月疗程为第二亚组（P＝0.62，I²＝0%）［MD＝-6.62，95%CI（-7.11，-6.13）］，差异有统计学意义（P＜0.001）。亚组分析表明疗程对LVESD 效果有影响（图5）。

图2 纳入研究的偏倚风险评估Fig 2 Bias risk assessment of included literature

图3 总有效率的meta 分析Fig 3 Meta analysis of total effective rate

图4 左室射血分数的meta 分析Fig 4 Meta analysis of left venticular ejection fraction

2.5.4 BNP 共2 项研究检测了BNP 指数，共295例患者。组间无异质性（P＝0.73，I²=0%），采用随机效应模型。结果表明，实验组在改善BNP 方面优于 对 照 组［MD＝-101.87，95%CI（-109.90，-93.83）］，差异具有统计学意义（P＜0.001）（图6）。

2.5.5 E/A 共2 项研究检测了E/A 指数，共94 名患者。组间无异质性（P＝0.69，I²＝0%），采用固定效应模型。结果表明实验组在改善E/A 治疗中优于 对 照 组［MD ＝ - 4.32，95%CI（- 5.70，-2.93）］，差异具有统计学意义（P＜0.001）（图7）。

2.5.6 6-MWT 共2 项研究检测了6-MWT 指数，共125 例患者。组间无异质性（P＝0.67，I²＝0%），采用固定效应模型。结果表明实验组在改善E/A治疗中优于对照组［MD ＝110.13，95%CI（96.89，123.36）］，差异具有统计学意义（P＜0.001）（图8）。

图5 左室收缩末期内径的meta 分析Fig 5 Meta analysis of left ventricular end systolic diameter

图6 脑钠肽的meta 分析Fig 6 Meta analysis of brain natriuretic peptide

图7 舒张早期二尖瓣血流速度/舒张晚期二尖瓣血流速度的meta 分析Fig 7 Meta analysis of early mitral valve flow velocity/advanced mitral valve flow velocity

图8 六分钟步行试验的meta 分析Fig 8 Meta analysis of 6-minute walk test

2.5.7 SBP 共2 项研究检测了SBP 指数，患者172里的。组间异质性较小（P＝0.20，I²＝39%），采用固定效应模型。结果表明实验组在改善SBP 方面优 于 对 照 组［MD＝-10.32，95%CI（-13.32，-7.32）］，差异具有统计学意义（P＜0.001）（图9）。

2.6 不良反应

9 篇 文 献 中3 篇 报 道 了 不 良 反 应［10，14.18］。1 项 研究显示有患者出现了轻微不良反应［10］，另一项研究则显示1 例患者出现轻度恶心和呕吐［10］，均不影响治疗结果。

2.7 发表偏倚分析

对总有效率进行发表偏倚分析，漏斗图显示点分布存在一定的不对称性，这可能是因为纳入的文献质量低，数据较少（图10）。

图9 收缩压的meta 分析Fig 9 Meta analysis of systolic blood pressure

图10 总有效率漏斗图Fig 10 Funnel plot of total effective rate

3 讨论

CHF 可归于中医的气虚血瘀证。QYDP 中黄芪具有补气作用；丹参与三七可促进血液循环，消除血瘀；降香有化瘀止血的作用［19］。现代研究表明，QYDP 能有效抑制心肌梗死患者的炎症反应，具有抗心室重构的作用［20-22］。此外，QYDP 可以改善患者的心脏血液流量和氧气供应，清除患者的氧自由基，有效保护患者的心肌细胞和血管内皮细胞［23，24］。QYDP 对CHF 具有良好治疗效果。TMZ是治疗CHF 的常用药物［25］，可降低患者血管阻力，减少心肌耗氧量，更完整地维持细胞膜结构，防止细胞钙超载，保护心肌细胞［26，27］。两种药物联合使用治疗CHF 可提高疗效，改善患者心功能。

本研究共纳入9 篇文献进行meta 分析。结果显示QYDP 联合TMZ 治疗CHF 改善了临床总有效率、LVEF、LVESD、BNP、E/A、SYP、6-MWT 指标，其疗效优于单独使用TMZ，差异具有统计学意义（P＜0.01）。共有3 篇文献报道了不良反应但不影响正常治疗。这表明QYDP 联合TMZ 可有效改善CHF 患者的生活质量。

值得一提的是，GRADE 评估结果显示低水平证据，其原因可能是：（1）缺少分配隐藏和盲法；（2）一些研究纳入的患者较少，结果不准确；（3）文献质量不高。

综上所述，本研究表明QYDP 联合TMZ 治疗CHF 疗效优于单用TMZ。但由于纳入的研究质量不高、样本数量有限，仍需大样本、质量高的随机对照试验进一步予以验证。