不同万古霉素用药剂量对老年人血药浓度的影响

陈俊卿,洪晓静

(福建省三明市第一医院重症医学科，福建 三明 365001)

老年患者在临床治疗时，内科基础疾病多，多脏器功能逐渐减退，在合并感染后，极易诱发多器官功能衰竭。万古霉素是临床用于治疗感染性疾病的主要药物，尤其是对革兰阳性细菌感染患者，药物敏感性高[1-2]。但该药物治疗窗窄、个体差异大，治疗期间稍有不慎就会诱发肾毒性、肝损害等严重不良反应。同时血药浓度未达到标准，治疗效果欠佳；若血药浓度升高，肾毒性、耳毒性发生风险增加[3]。因此，为了安全、合理使用万古霉素，需要严密监测药物血药浓度，准确调整药物使用剂量。而不同给药剂量，是否会影响老年患者血药浓度，临床鲜有报道。基于此，笔者分析不同给药剂量对老年患者血药浓度的影响，以期为个体化用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2019年1月-2020年10月到院就诊的95例老年患者。男54例，女41例；年龄60～96(74.89±5.25)岁；体质量42～82(58.64±4.39)kg；科室分布：ICU 40例、呼吸内科28例、神经内科10例、神经外科8例、消化科5例、心脏内科4例；疾病类型：肺部感染48例、脓毒血症10例、中枢神经系统感染11例及其他感染(泌尿系、腹腔)26例。按不同用药剂量分为四组：即0.5g/qd组25例、1g/qd或0.5g/bid组24例、0.5g/tid组24例、1g/bid组22例。纳入标准：患者住院期间使用万古霉素，并密切监测血药浓度变；无万古霉素禁忌症；无恶性肿瘤、放化疗者。排除标准：(1)围术期预防用药；(2)血液透析、肝肾功能异常者；(3)凝血、血液常规异常者；(4)有药物过敏史。

1.2 方法

万古霉素用法：添加生理盐水250mL，静滴，单独应用，按不同剂量用药：0.5g/次，qd；1g/次，qd，或0.5g/次，bid；0.5g/次，tid；1g/次，bid。每次静滴时间>60min。患者在给药维持剂量3～4个半衰期，待血药浓度达到稳态，在给药前30min，采集静脉血4mL，分离血浆，做谷浓度监测；在给药30～60min采集静脉血，测定峰浓度。运用化学发光免疫分析法进行分析。

1.3 观察指标

(1)对比不同剂量血药谷浓度、峰浓度。(2)对比不同剂量肾功能，万古霉素维持使用2～3次后，在用药后，空腹采集肘静脉血2mL，离心2min，3000r/min，全自动生化分析仪检测血肌酐、尿素氮表达。(3)肾毒性：连续监测2～3次，血肌酐>44.2μmol/L，或较基线值增加幅度>50%，且以其他原因无法解释，则为肾毒性。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 不同剂量组血药谷浓度、峰浓度

不同剂量组血药谷浓度、峰浓度值存在差异，1g/bid组、0.5g/tid组表达值均高于0.5g/qd组、1g/qd或0.5g/bid组(P<0.05)，其中0.5g/qd组浓度值最低，0.5g/tid组浓度值最高(P<0.05)，见表1。

表1 不同剂量组血药谷浓度、峰浓度(mg/L)

2.2 不同血药谷浓度范围频率占比

不同用药剂量血药浓度占比率差异明显(P<0.05)，见表2。

表2 不同血药谷浓度范围频率占比率[ n(%)]

2.3 不同血药谷浓度对肾功能指标的影响

血药谷浓度>20mg/L组的血肌酐、尿素氮值最高，且高于<10mg/L、10～20mg/L(P<0.05)，<10mg/L、10～20mg/L两种血药浓度肾功能指标比较无统计学差异(P>0.05)，见表3。

表3 不同血药谷浓度对肾功能指标的影响

2.4 肾毒性

0.5g/qd组未发生肾毒性，1g/qd或0.5g/bid组有3例发生肾毒性(12.50%)，0.5g/tid组有1例发生肾毒性(4.17%)，1g/bid组有2例发生肾毒性(9.09%)。

3 讨论

老年感染患者由于个体特殊性，各脏器功能减退，身体免疫力下降，极易诱发各种并发症，增加治疗难度。万古霉素是一种广谱抗生素，对多种抗生素产生耐药性患者而言，该药物的出现，明显拓宽了治疗领域，为临床抗感染提供新的思路。万古霉素属于三环糖肽类抗生素，主要用于革兰阳性菌感染，其抗感染作用得到临床广泛认可[4]。该药对败血症、脑膜炎等严重感染且有多耐药菌病症有显著作用，且对青霉素过敏患者疗效显著。另外药物抗菌谱窄，抗菌效果独特，可阻断细菌细胞壁的合成途径以及转肽酶交叉连接功能，促使细菌凋亡；同时影响细菌细胞膜的通透性及RNA合成功能，影响细菌合成、复制，使其凋亡[5]。由于万古霉素具备抗生素后的效应时间依赖性特征，血药浓度过低是导致患者治疗失败的主要原因。但关于该药浓度具体监测值并无指南参考定义，通常将其谷浓度设定在10～20mg/L浓度值，若对脑膜炎、菌血症等感染患者，谷浓度值在15～20mg/L，我国用药谷浓度达标率低于50%，而且病情严重患者使用该药的血药谷浓度达标率更低[6-7]。老年患者在应用万古霉素时，由于合并症多，住院时间长，耐药性不一等，对万古霉素的使用敏感性也存在差异。

本组研究，1g/bid组、0.5g/tid组表达值高于0.5g/qd组、1g/qd或0.5g/bid组，其中0.5g/qd组浓度值最低，0.5g/tid组浓度值最高(P<0.05)。1g/qd或0.5g/bid组、0.5g/tid组血药浓度值维持15～20mg/L标准范围均占到50%，而1g/bid组标准浓度值下降，但无明显差异。因此万古霉素使用剂量在1g/qd或0.5g/bid、0.5g/tid时，能维持较好的血药谷浓度。在安全性方面，血药谷浓度>20mg/L组血肌酐、尿素氮值高于<10mg/L、10～20mg/L组(P<0.05)，<10mg/L、10～20mg/L组肾功能比较无差异(P>0.05)。0.5g/qd组未发生肾毒性，1g/qd或0.5g/bid组肾毒性发生率12.50%，0.5g/tid组4.17%，1g/bid组9.09%。结果表明，当血药谷浓度>20mg/L时，极易发生肾功能不全，而药物剂量在1g/qd或0.5g/bid、0.5g/tid范围时，其肾毒性较低。由于老年患者对药物的摄取、分布、代谢及排泄功能均存在明显差异，且肾功能减退，对药物的代谢、排泄功能也随之减低，故此在使用大剂量万古霉素时，药物清除率下降，极易药物蓄积，增加肾毒性[8]。我们根据该研究，可将药物剂量控制在1g/qd或0.5g/bid、0.5g/tid标准范围，而在使用1g/bid剂量时，容易发生肾毒性，此时需要密切监测血药浓度变化，提高药物使用安全性。

综上所述，老年患者采用万古霉素治疗时，需要谨慎使用大剂量药物，临床药师要严密监测血药浓度变化，提高用药安全性。