Gitelman综合征合并代谢综合征1例

董春萍,张瑜庆,鲁文菊,齐 琳,王养维

(陕西省人民医院内分泌科,西安 710068)

Gitelman综合征(Gitelman syndrome,GS)是一种常染色体隐性遗传的失盐性肾小管疾病,发病率为1/40 000-1/4 000,在亚洲人群中可能更高[1]。Gitelman综合征的病因是编码位于远曲小管的噻嗪类利尿剂敏感的钠氯共同转运体(NCCT)蛋白的SLC12A3基因发生突变,其典型的临床表现为“五低二高”,即低血钾、低血镁、低血氯、低尿钙、偏低血压和RAAS活性增高、代谢性碱中毒(血pH值升高)。长期的低钾低镁可能会导致代谢综合征、心律失常、慢性肾脏病等并发症而影响预后[2,3],因此早期诊断、个体化评估及长期随访治疗非常必要。现报道1例经家系基因检测确诊为Gitelman综合征,同时合并代谢综合征的年轻患者,以进一步提高对该疾病的认识。

1 病历资料

1.1 基本病史

患者,男性,21岁,以“发现血钾持续低2年余”入院。2年前无明显诱因感双下肢无力、活动轻度受限,上肢活动正常,无心悸、胸闷、大汗,无恶心、呕吐、腹泻等,于当地医院查血钾2.3 mmol/L,给予补钾治疗症状好转。随后自行根据症状间断口服“氯化钾缓释片”治疗,症状时轻时重,期间复查血钾波动在2.0-2.8 mmol/L。为进一步明确病因来我院,门诊以“低钾待查”收入院。发病以来,食纳、夜休可,大小便正常。既往体健,否认特殊疾病及用药史。其父母亲非近亲结婚,家族中无类似疾病。

1.2 入院时体格检查

体温36.3 ℃,脉搏92次/min,呼吸18次/min,血压110/90 mmHg,体质量63 kg,身高167 cm,体质量指数BMI 22.5 kg/m2。神志清、精神可,发育正常,营养中等。心肺腹查体未见明显异常。双下肢无浮肿。四肢活动正常,双下肢肌力Ⅴ级。

1.3 入院后相关检查结果

1.3.1 入院检查提示 顽固性低钾血症、代谢性碱中毒、碱性尿、低镁血症、低尿钙症、血浆肾素-血管紧张素Ⅱ-醛固酮水平增高(见表1-3)。甲功、促肾上腺皮质激素、血浆皮质醇、性激素未见明显异常。动态血压监测:24 h血压平均值109/75 mmHg,白昼血压平均值112/77 mmHg,夜间血压平均值104/70 mmHg,提示血压正常。双侧肾动脉B超、双侧肾上腺CT平扫+增强:未见异常。

表1 患者生化检查结果 (mmol/L)

表2 患者生化检查结果

表3 患者肾素-血管紧张素Ⅱ-醛固酮系统(RAAS)检查结果

1.3.2 家系基因检测报告 该样本在Gitelman综合征相关基因SLC12A3存在两处杂合突变,突变位点c.1288T>G报道为致病突变;突变位点c.2398G>A报道为可疑致病突变且有较低的人群携带率。家系验证结果显示此双杂合突变分别来自于其父母(见图1),为复合杂合突变,符合常染色体隐性遗传。

图1 患者家系的SLC12A3基因突变

1.3.3 相关代谢情况 糖耐量+同步胰岛素释放试验:空腹血糖3.76 mmol/L,60 min血糖8.06 mmol/L,120 min血糖8.62 mmol/L,180 min血糖8.43 mmol/L;空腹胰岛素17.14 μIU/ml,60 min胰岛素113.2 μIU/ml,120 min胰岛素238.2 μIU/ml,180 min胰岛素320.8 μIU/ml。TG 3.89 mmol/L(<1.7 mmol/L);HDL 0.68 mmol/L(1.29-1.55 mmol/L);UA 492 μmol/L(155-357μmol/L)。腹部B超提示:脂肪肝。

1.3.4 诊断及治疗 患者低血钾、低血镁、低血氯、低尿钙、代谢性碱中毒、正常血压、肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性高,结合SLC12A3基因检测结果及相关代谢指标,最终诊断为:Gitelman综合征、糖耐量减退、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症、高尿酸血症、脂肪肝。治疗上给予补钾、补镁后血钾上升不明显,加用醛固酮拮抗剂(螺内酯)后血钾有所上升。出院后随访1年余,偶有间断不规律服药,根据血钾血镁的水平逐渐调整药物剂量,近期随访氯化钾缓释片1 000 mg 2次/d,门冬氨酸钾镁片0.42 g 2次/d,螺内酯片20 mg 2次/d治疗,监测血钾波动在2.0-2.89 mmol/L,血镁波动在0.6 mmol/L左右,无明显的消化道症状。

2 讨论

Gitelman综合征(Gitelman syndrome,GS)又称为家族性低钾低镁血症,于1966年首先由美国Gitelman医生报道而得名[4],是一种常染色体隐性遗传的失盐性肾小管病。该病曾长期被认为是Bartter综合征的一个特殊亚型,直至1996年其致病基因被成功克隆。GS是由位于染色体16q13的SLC12A3基因失活突变引起的,该基因编码位于远曲小管的噻嗪类利尿剂敏感的钠氯共同转运体(NCCT)[5],该部位负责重吸收肾小球滤过的5%-10%的氯化钠[6]。SLC12A3基因突变导致其编码的表达与远曲小管上皮细胞的NCCT结构和功能异常,从而引起肾远曲小管对钠和氯的重吸收障碍,肾脏排钠排水增多,血容量减少,从而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)。Gitelman综合征多数于青少年或成年发病,起病隐匿,症状轻微,大部分患者以肌无力等非特异症状就诊[7],而最早最易发现的生化异常为低血钾,除低血钾外,还表现为低血镁、低血氯、低尿钙、偏低血压和RAAS活性增高、代谢性碱中毒。

GS具有高度的遗传异质性和表型多样性,诊断的金标准仍是基因诊断[8]。目前世界范围内已有超过500个不同的SLC12A3基因致病突变被报道,最多见的为复杂杂合突变,纯合突变的患者较少见,单杂合突变患者也占相当大的比例[9,10]。该样本在SLC12A3基因外显子区域发现两处杂合突变,c.1288T>G杂合突变和c.2398G>A杂合突变。家系验证结果显示此双杂合突变分别来自于其父母,为复合杂合突变,符合常染色体隐性遗传。突变位点c.1288T>G报道为致病突变,突变位点c.2398G>A报道为可疑致病突变且有较低的人群携带率。

GS患者存在不同程度的糖代谢紊乱。马骏等[3]对47例Gitelman综合征患者进行临床特征分析发现44.7%的患者存在不同程度的糖代谢紊乱。邵乐平等[11]对67例Gitelman综合征(GS)患者进行基因型、表型分析和随访研究,发现32例(47.8%)患者糖代谢异常,其中2型糖尿病患者13例(19.4%);较中国成年人相比,GS患者具有更高的糖尿病患病风险,且糖尿病的发病年龄也更早。该年轻患者不仅存在糖代谢紊乱,还合并有高甘油三酯血症、高低密度脂蛋白血症、高尿酸血症、脂肪肝等多种代谢异常,统称为代谢综合征。代谢综合征是一组与动脉粥样硬化性心血管疾病、2型糖尿病发病以及死亡风险升高密切相关的代谢危险因素的聚集状态。GS合并代谢综合征报道较少,其发病可能与高胰岛素血症、胰岛素抵抗有关。长期低钾低镁会影响胰岛素的分泌及敏感性。低钾会抑制胰岛细胞表面控制胰岛素分泌的ATP敏感型钾通道,阻止该通道关闭及高糖诱导的胰岛素分泌[12]。胰岛素通过胰岛素受体利用葡萄糖过程中,需要镁离子从细胞外向细胞内转移,因此细胞内镁离子浓度降低,细胞利用葡萄糖能力下降,出现胰岛素抵抗[13]。此外血浆醛固酮水平通过影响胰岛素的传导通路从而使胰岛素介导的葡萄糖摄取下降[14]。由于Gitelman综合征多数于青少年或成年发病,起病隐匿,症状轻微,容易被误诊及漏诊,应加强对Gitelman综合征的认识,临床上不仅要关注血钾水平,更要重视代谢综合征的筛查,尽早诊断及治疗,预防并发症发生。

GS的治疗尚无根治方法,主要以替代治疗为主,治疗目标为血钾维持在3 mmol/L,血镁维持在0.6 mmol/L左右[1]。此患者出院后服用氯化钾缓释片、门冬氨酸钾镁、螺内酯联合治疗,随访1年余监测血钾波动在2.0-2.89 mmol/L,血镁波动在0.6 mmol/L左右,无明显的消化道症状。此患者的血钾水平很难维持在目标值。分析原因可能有:一是患者的临床症状不明显,不足以引起其对疾病的重视;二是患者为未婚未育的青壮年,其本人及家属担心醛固酮拮抗剂(螺内酯)对性激素的抑制作用;上述因素可能导致患者间断不规律服用螺内酯,从而影响治疗效果。长期慢性的低钾可能会影响代谢综合征的进展,后期应加强对该患者进行宣教,逐渐调整药物剂量,避免可能出现的不良反应,定期评估可能出现的远期并发症。