脑静脉血栓形成合并颅内出血的特征分析

顾双双，李 瑾，高凤娟，范国峰，王 军

0 引 言

脑静脉血栓形成(cerebral venous thrombosis，CVT)是一种少见并危及生命的脑血管疾病，约占所有卒中的1%；但其病死率高达10%[1-2]。文献报道，20%～30%的CVT患者合并颅内出血(intracranial hemorrhage，ICH)，包括脑实质出血和蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)，并已成为CVT患者潜在不良预后因素和死亡的主要原因[3-4]。与自发性ICH管理截然不同，早期积极的抗凝治疗可改善CVT合并ICH患者的神经系统预后。因此临床早期诊断与识别此类患者尤其关键。本研究回顾性分析48例以ICH为首发表现，但最终确诊为CVT患者的临床及影像学资料，以期为提高临床早期识别与诊治水平提供参考。

1 资料与方法

1.1研究对象回顾性分析2015年1月至2020年6月我院首诊并最终确诊为CVT合并ICH的患者临床及影像学资料。纳入标准：①患者初诊时有神经系统相关症状，包括头痛、呕吐等颅内高压症状和(或)癫痫发作和(或)其他神经功能缺损症状体征；②首次就诊时行非增强头颅CT检查，且显示ICH，表现为脑实质出血和(或)SAH；③经磁共振静脉造影(magnetic resonance venogram，MRV)或数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)检查确诊 CVT。排除标准：①经增强CTA或DSA证实合并有颅内动脉瘤或脑动静脉畸形、颅内肿瘤、凝血功能障碍等其他因素导致出血的患者；②临床资料或影像学资料不足或随访失败的患者。

1.2研究方法收集纳入研究的CVT合并ICH患者人口统计学数据，起病形式(症状发作和就诊之间<48 h为急性，48 h～30 d为亚急性)，首发神经系统症状和体征、实验室检查及危险因素、影像学资料、治疗过程及预后评价(出院90 d改良Rankin 量表评分)数据。所有患者均行非增强头颅CT检查、增强CTA检查和平扫+对比剂增强MRV检查；10例行DSA检查。所有患者影像学资料并经由一名专科临床医师及一名影像科医师阅片分析。

2 结 果

2.1临床基本特征本研究最终纳入48例患者，其中女30例(62.5%)、男18例(37.5%)，年龄 14～68岁，平均(33.9±12.3)岁。42例存在不同的病因或危险因素包括产褥期14例, 口服避孕药6例，妊娠状态4例，中枢神经系统感染6例，乳突炎2例，败血症2例，蛋白C和蛋白S缺乏4例，甲状腺功能减退2例，抗心磷脂综合征2例。46例(95.8%)患者表现为急性起病，2例患者亚急性起病。所有患者(48例，100%)均有不同程度的头痛表现，其次为癫痫发作(22例，45.8%)和局灶性神经功能缺损(16例，33.3%)，包括单侧肢体乏力、言语不清以及视野缺损。42例(87.5%)患者首次就诊检测血液D-二聚体水平均有不同程度升高。所有患者发病至确诊时间1～6 d。见表1。

表 1 入组CVT合并ICH患者的主要临床资料

2.2影像学表现所有患者初次就诊时均行非增强头颅CT检查。除CVT直接征象，包括“条索征”(图1a)、“束带征”(图1b)及“斑点征”外，44例(91.7%)患者表现为不同部位脑叶出血(图1)，其中出血累及顶叶20例(41.6%)、枕叶14例(29.1%)、颞叶12例(25.0%)、额叶12例(25.0%)。16例(33.3%)累及2个以上脑叶；4例(8.3%)患者表现为孤立性SAH，位置主要为大脑半球表面皮质沟回。48例患者均后续行CTA检查，排除动脉瘤或动静脉畸形。

MRV或DSA显示血栓累及横窦38例(79.2%)，上矢状窦34例(70.8%)，乙状窦28例(58.3%)，直窦6例(12.5%)。其中多窦(≥2个)受累40例(83.3%)，累及脑深静脉系统2例(4.2%)。皮质静脉6例(12.5%)。25例患者MRI扩散加权成像提示合并静脉梗死。

a:CT平扫脑凸面皮质脑沟内高密度影提示SAH、增粗的上矢状窦呈现“条索征”； b：CT平扫“束带征”； c：MRV造影示上矢状窦充盈缺损; d:CT示双侧顶叶出血；e：MRI DWI序列可见出血区梗死灶；f：MRV造影横窦暨上矢状窦见充盈缺损; g:皮质静脉血栓左侧顶叶少量出血; h：CT平扫顶叶高密度影提示出血；i：MRI FLAR序列可见冠状位显示高信号条索状皮质静脉血栓

2.3治疗及预后48例CVT患者中，2例因急性期出血量大脑疝急诊开颅手术后死亡。其余46例患者均行抗凝治疗，其中40例为单纯抗凝治疗。方案为急性期皮下注射低分子肝素(100 Axa IU/kg, 1次/12 h)7～14 d；病情稳定后序贯华法林口服(维持国际标准化比值INR 2.0～3.0)或新型口服抗凝剂。4例累及上矢状窦血栓及横窦的患者因神经功能缺损症状严重接受血管内介入取栓治疗，实现静脉窦部分再通，术后继续规范抗凝治疗；2例血肿量大合并意识障碍行患者“去骨瓣减压+血肿清除+取栓术”并于术后第2天恢复低分子肝素抗凝治疗后过渡为华法林。同时根据患者病因和症状相应给予抗感染、抗癫痫、脱水降颅压等治疗。本组患者住院时间为12～31 d，期间均未出现抗凝相关的出血恶化表现。出院后根据病因及危险因素，40例患者抗凝时长为6～12个月，6例建议终生抗凝。随访3个月～5年，34例无后遗症(mRS 0分)，10例遗留轻度残疾(mRS 0～2分)，中度残疾2例(mRS 3分)。

3 讨 论

近年来伴随着认知的不断深入以及无创诊断技术的发展，CVT的检出率逐渐升高，年发病率约13.2/100万，并成为青年卒中的常见原因[5-6]。由于CVT具有与其他类型卒中重叠的各种非特异性临床表现，包括头痛、局灶性神经功能缺损、癫痫发作甚至昏迷，容易导致频繁的误诊及延迟诊断而影响预后[7]。CVT合并颅内出血是一种特殊少见类型，其中ICH的发生率约为20%， SAH的发生率为3%～4%，是CVT不良预后的独立危险因素[4,8-9]。对此类患者早期识别并规范化治疗对改善预后十分重要。

CVT合并ICH患者的发病危险因素与CVT一致，主要包括女性性别相关因素(围产期和口服避孕药)、感染、恶性肿瘤，易栓症和炎性免疫疾病等；但仍有12.5%～33%的病例无明显的潜在病因[10]。本研究中，30例女性患者均有明确诱因，主要包括产褥期、妊娠及口服避孕药物；相对于女性患者，18例男性患者病因无明显规律，常见与局部(颅内)或全身感染、遗传性高凝状态相关。

由CVT引起的ICH的确切病理生理基础尚不明确，但临床医师根据其相关性提出了不同理论。一方面可能是由于静脉性脑梗死的出血性转化所致，在梗死的实质中血脑屏障破坏，红细胞大量渗出聚集形成影像学可见的血肿或SAH，因此CVT引起ICH通常与出血性静脉梗死一起发生[11]。本文48例病例中，44例患者NECT显示不同部位的脑叶出血，其中25例扩散加权成像显示静脉梗死，且与出血位置重合进一步支持了这一理论。另一方面因皮质细静脉无瓣膜且中膜缺乏平滑肌，脑静脉或静脉窦阻塞后，随着严重静脉高压的进展导致这些静脉扩张甚至破裂，血液泄漏到脑实质造成脑实质出血或SAH[12]。这可能是不合并静脉梗死的ICH发生的机理，也是出血多位于脑叶的原因之一。由于静脉压力升高，液体渗出增加血管源性水肿明显，因此早期血肿即伴周围大面积低密度影也是CVT合并ICH另一个影像学特征。与脑血压性脑出血不同。本组病例中并未见到脑干出血、基底节、丘脑或小脑出血有助于将CVT出血与自发性ICH区别。

CVT合并ICH的患者临床表现和自发性脑出血相似，病情危重程度取决于累及静脉窦阻塞程度、侧枝代偿情况及出血量的大小，多为急性起病，有头痛伴恶心呕吐颅内高压症状，视神经乳头水肿可累及视觉障碍，累及功能区可导致相对应的神经功能缺损症状。但本文CVT患者中癫痫发作比肢体偏瘫更常见，与血肿主要集中在皮层区相关。

自发性SAH提示存在血管病变，常见脑动脉瘤破裂。CVT合并SAH临床少见，本文有4例患者出现孤立性SAH，影像学表现为局限性脑凸面蛛网膜下腔出血，不同于动脉源性SAH常见部位基底池和颅底，与既往文献报道一致，可作为CVT早期诊断特征[4]。既往文献报道显示，CVT最常见累及上矢状窦，其次是横窦和乙状窦[13]。本文合并ICH的CVT，主要累及横窦和上矢状窦，其次是乙状窦，少数累及脑深静脉与皮质静脉；多个静脉/窦累及比例达83.8%，可能与脑静脉/窦大范围阻塞后导致静脉压力更高有关，亦提示预后不良。单纯上矢状窦血栓多表现为额叶、顶叶出血，横窦及乙状窦血栓多表现为颞叶、枕叶出血，与卢正娟[14]等报道的单纯皮质静脉血栓形成与出血密切相关一致。本文4例皮质静脉血栓均表现为局灶性顶叶出血；2枚以上静脉及静脉窦血栓，可导致双侧大脑半球多部位散在出血，符合静脉窦解剖学分布。

大多数急性CVT患者D-二聚体水平会有不同程度升高，但急性症状发作后或少数以孤立性头痛为表现者具有正常的水平的D-二聚体。D-二聚体测定具有高阴性预测值(95%～100%)，但灵敏度低(83%～95%)[15]。本文48例患者中6例患者D-二聚体正常范围。虽然正常水平的D-二聚体可使CVT的诊断可能性降低，但无法完全排除诊断，因此在怀疑CVT的患者中，并非良好的筛选指标[16]。

CVT的治疗方案包括症状治疗、抗凝治疗、溶栓和取栓治疗[10,17]。其中全身性抗凝是CVT的一线治疗方法，具有疗效高、安全性好、可行性好等优点，即使在合并ICH患者中也是如此。其可以预防血栓形成，促进现有血栓的自发再通，而不加重出血的进展[17]。2011年AHA/ASA指南建议一旦确诊CVT，无论ICH是否存在，抗凝治疗都应开始[1]；然而在抗凝的最佳剂量、起始时间和安全监测等方面还缺乏足够证据[18-19]。本文46例患者结合病因行抗凝治疗，1例进展性出血量增大行去骨瓣减压的患者在术后第2天再评估出血风险后重新启动抗凝治疗，所有患者未见抗凝相关的出血恶化表现；但有2例急性期因出血量大导致脑疝急诊术后死亡而未行抗凝治疗。李维等[20]报道神经外科收治的CVT合并大量颅内血肿患者中行开颅手术患者均未采取抗凝治疗，考虑可能与术后出血风险增加有关。因此临床上对于出血量大的危重患者仍需根据患者病情权衡再出血风险，采取个体化治疗。

CVT合并脑出血患者的预后与急性期患者意识障碍、出血量、患者年龄、以及是否合并脑疝密切相关[3,20-21]。本文46例患者经积极治疗后存活出院，其中44例预后良好。2例预后不佳与患者起病时病情危重相关。

综上所述, CVT合并ICH是CVT的一种特殊类型，虽然发病率不高，但病情危重，容易延误最佳治疗时机。临床上对于有相关危险因素的年轻脑叶出血患者或动脉瘤依据不足的SAH，特别是SAH仅限于大脑的矢状旁区或背外侧脑凸面皮质沟，且不累及基底池的情况下，应强烈怀疑潜在的CVT，尽早行颅脑MRV或DSA检查，明确诊断后应积极地予个体化抗凝治疗改善预后。