来曲唑致肝硬化的病例分析

许丽娟 谢彦兵 李海兵

患者，女，82岁，因“皮肤巩膜黄染半年，神志不清1 d”于2019年5月21日就诊我院消化科。患者于半年前无明显诱因出现皮肤巩膜黄染，未予处理，于1月前出现皮肤黄染明显加重，并感腹胀明显，在鹰潭市人民医院诊断为肝硬化失代偿期，经治疗20余天后症状改善，此后一直服用利尿剂治疗，患者出现神志改变1 d，反应迟钝，且烦躁不安，呼之不应，有自言自语，无昏迷。有青霉素过敏史，部分头孢药物过敏史。入院查体：肝病面容，表情淡漠，自动体位，神志不清，精神状态差，全身皮肤黏膜黄染，腹膨隆，腹肌软，移动性浊音阳性，肠鸣音4次/min，双下肢无浮肿，四肢肌力正常，肌张力不高。

既往史：2015年确诊乳腺癌，一直服用来曲唑片治疗，期间肝功能正常。否认肝炎病史，无饮酒史。2016年9月因蜂窝组织炎(左下肢)入我院骨科治疗，入院查肝功能示：ALT、AST正常，总胆红素56.4 μmol/L，直接胆红素27.6 μmol/L，白蛋白23.8 g/L；病毒全套阴性，给予头孢他啶抗感染治疗，未予利胆退黄补充白蛋白处理。2017年2月因肺部感染入我院呼吸科治疗，(2017年2月10日)肝肾功能示：总胆红素87.0 μmol/L、直接胆红素45.3 μmol/L、谷草转氨酶46U/L、白蛋白23.7 g/L、尿素氮20.15 mmol/L、肌酐118.9 μmol/L；病毒全套：未见明显异常。(2017年2月13日)腹部彩超：1、胆囊结石、胆囊炎；2、左肾囊肿；3、符合老年性子宫声像改变；4、盆腔积液。心脏彩超：1、左心增大，室间隔稍增厚；2、升主动脉斑块形成；3、二尖瓣关闭不全(轻度)；4、三尖瓣反流(中度)；5、肺动脉瓣反流(少量)；6、左室顺应性减退。给予甘草酸二铵注射液、注射用还原型谷胱甘肽保肝治疗4 d后胆红素略有下降，AST有所上升，(2017年2月14日)肝肾功能示：总胆红素82.1 μmol/L、直接胆红素34.2 μmol/L、谷草转氨酶72U/L、总蛋白62.9 g/L、白蛋白22.5 g/L。2月14日因肺部感染治愈后出院。2017年9月因蜂窝组织炎(右下肢)入我院骨科治疗，入院查肝功能示：ALT、AST正常，总胆红素72 μmol/L、直接胆红素42 μmol/L，白蛋白22.7 g/L，2017年10月，左下肢感染，ALT、AST正常，总胆红素66.4 μmol/L、直接胆红素38.4 μmol/L，白蛋白25 g/L，未予对症处理。

入院查血常规示：血小板12.00×109/L、血红蛋白92.00 g/L、红细胞2.41 ×1012/L、白细胞5.89×109/L、铁蛋白177.0 ng/mL；凝血功能示：国际标准化比值1.90、凝血酶原时间21.80 s、血浆纤维蛋白原0.7 g/L、凝血酶时间26.20 s、部分凝血活酶原时间54.30 s、D-二聚体12.6 mg/L；血氨127.0 μmol/L、肿瘤标志物示：癌胚抗原4.53 ng/mL、糖类抗原CA153 16.80 U/mL、CA19-9 39.76 U/mL、CA125587.90 U/mL、高尔基体蛋白7399.59 ng/mL、甲胎蛋白异质体比率<5%、甲胎蛋白异质体<0.6 ng/mL、甲胎蛋白0.96 ng/mL；病毒全套：梅毒螺旋体抗体0.070 mIU/mL、人类免疫缺陷病毒0.300 COI、丙型肝炎病毒抗体0.010 NCU/mL、甲肝抗体阴性(-)、乙肝表面抗原0.010 ng/mL。血清自身抗体阴性。患者血生化指标变化见表1。

表1 患者血生化指标变化

入院诊断为：1、肝性脑病Ⅱ期，2、肝硬化失代偿期，3、药物性肝炎，4、乳腺癌。入院后予停用来曲唑片。应用异甘草酸镁注射液、注射用还原型谷胱甘肽、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝退黄，白醋灌肠、乳果糖、乙酰谷酰胺注射液降血氨，呋塞米、螺内酯利尿，输白蛋白等治疗后，总胆红素、直接胆红素逐渐下降。神志清楚，对答切题，反应稍迟钝，感乏力。

讨论患者无肝病史、病毒全套无异常、自身免疫抗体阴性、无饮酒史、无脂肪肝、血脂正常，可排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎所致肝硬化可能。患者服用来曲唑片前肝功能正常，无其他合并用药，服药后持续出现肝功能异常，主要表现为胆红素升高，腹部彩超显示肝脏无异常，未考虑药物性肝损伤，未停药，且未给予对症处理，后发展为肝硬化失代偿期，合并肝性脑病，用药与不良反应的发生有合理的时间关系；该药说明书中载入的不良反应为：肝酶升高、高胆红素血症、黄疸不常见(>0.1%，<1%)，肝炎罕见(<0.01%)，符合该药已知的不良反应类型；停药并给予治疗后，胆红素逐渐下降，症状好转；参照国家不良反应监测中心的ADR关联性评价标准，评价结果为“很可能”。分析患者用药史、临床症状、病史及RUCAM因果关系评估表[1]评估本病例R为0.4、属于胆汁淤积型，评分8分，结果判定为很可能，严重程度为4级(ALF急性肝衰竭)。综上所述，考虑本案例出现的肝损害很可能为来曲唑所致。

药物性肝损伤(DILI)是指在应用药物过程中由药物或其代谢产物引起的肝脏疾病。已知全球有 1 100多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类抗炎药、抗感染药物、抗肿瘤药物[2]，但有关来曲唑导致肝损伤的报道鲜少，查阅万方、维普，未见相关报道。来曲唑为乳腺癌辅助内分泌治疗的一线药物，是选择性最强的芳香化酶抑制剂，系非甾体类三氮唑衍生物。作用机制为通过抑制芳香化酶，抑制雄激素向雌激素的转化，从而降低雌激素水平，抑制激素受体阳性乳腺癌细胞的增殖[3]。该药常见的不良反应为：类更年期综合征、骨痛、脂代谢异常、胃肠道异常等。多项研究表明，来曲唑治疗激素受体阳性乳腺癌疗效显著，且对肝功能和肾功能影响较小[4-5]。如本文引发的肝硬化鲜见报道，因此来曲唑致肝功能损害的机制尚不明确。药物及其活性代谢产物诱导的肝细胞线粒体受损和氧化应激可通过多种分子机制引起肝细胞损伤和死亡[2]。肝是药物清除和生物转化的主要场所，当药物代谢过程中毒性产物的产生超过它们能安全排泄的速率时就会引起肝损伤，可通过改变肝细胞的物理特性和化学特性，破坏细胞骨架功能等途径直接导致肝损伤，也可以选择性破坏细胞成分，干扰特殊代谢途径或结构过程，间接地引起肝损伤。来曲唑主要通过肝脏代谢,由细胞色素P450酶CYP3A4和CYP2A6介导曲唑的代谢清除，该药致肝功能损害的机制可能与此有关。高龄可能是 DILI的重要易感因素[6],肿瘤及心脏病也是慢性 DILI的可能危险因素[7]。由于老年人肝细胞减少，肝微粒体酶的活性降低和肝血流量减少，使代谢能力下降，药物代谢减慢，半衰期延长，引起体内药物蓄积，产生不良反应。该患者高龄、肿瘤及心脏病史，DILI可能与患者本身疾病有关。综上，尽管来曲唑导致肝损伤机制尚不明确，但鉴于该病例存在严重的药物性肝损伤，未及时发现为该药导致，亦未及时给予对症治疗，建议临床使用中应仔细询问患者的用药史，不要漏掉习惯上认为安全的药物，及时诊断，对于特殊人群如老年患者的药物使用应加强监测，定期检测肝功能等指标，一旦发现不良反应发生，及时停药，并予对症治疗，避免肝损伤的进一步发展。