双环醇治疗非酒精性脂肪性肝病疗效的meta分析

李贲 纪世博 赵莹莹 程丹颖 李炜 欧蔚妮 邢卉春

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种与酒精性脂肪肝有相似的肝组织学改变，但患者无长期大量饮酒史，无与脂肪沉积、氧化应激、胰岛素抵抗及遗传易感性等因素关系密切的疾病，包括非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)、非洒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关的肝硬化和肝细胞癌[1，2]。亚洲地区脂肪肝患病率约为27.4%[3]，我国有些发达地区NAFLD患病率可高达15%以上[4]。针对非酒精性脂肪肝的治疗方法相对有限，尤其出现肝功能异常时，需要积极进行保肝、降酶及降脂等治疗[5-6]。目前关于双环醇治疗 NAFLD 的研究结果尚不一致。本研究对双环醇治疗NAFLD患者的效果进行meta分析。

材料与方法

一、文章来源及检索策略

检索PubMed、Medline、Embase 英文数据库以及万方、维普中文、知网中文数据库，检索时限设定为建库至2019年12月。主题词包括：Bicyclol、Nonalcoholic Fatty Liver Disease、Nonalcoholic Fatty Liver、Nonalcoholic Steatohepatitis、NAFLD、NAFL、NAS等英文主题词，双环醇、百赛诺、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、单纯性非酒精脂肪肝等中文主题词。

二、文献纳入标准和剔除标准

1.文献纳入标准：①所有纳入文献中试验组为单用双环醇治疗NAFLD，纳入对象近期无其他用药史，对照组给予生活干预、其他药物或安慰剂治疗，年龄及性别不限；②研究为随机对照临床试验，对是否采用盲法不作要求；③研究对象均进行超声、CT等影像学检查或行肝脏穿刺明确诊断NAFLD；④文献中治疗评价指标至少包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)以及肝脏炎症、纤维化及脂肪变性中的2项数据，并且有试验治疗前后的数据对比。

2.文献剔除标准：①文献中治疗方案与本研究方案不符；②试验设计描述不清晰，存在诊断及治疗效果判定标准不统一，样本资料不清楚；③纳入对象未明确为 NAFLD 或存在其他肝病；④试验设计不是按照随机对照进行分组、基础试验、系统综述或荟萃分析和试验无结局对比数据指标。

三、文献筛选和质量评价

由两名研究者分别独立检索上述数据库，通过仔细阅读初步筛选文献的标题、摘要以及全文，选出符合纳入标准的文献，提取资料。文献筛选质量评价根据 Cochrane偏倚风险表的评价标准对纳入文献进行详细评估，主要包括以下方面：①随机序列生成；②分配隐藏；③参与者和人员的盲法；④结果评估的盲法；⑤试验结果是否完整；⑥选择性报告研究结果；⑦其他偏倚来源。

四、统计学处理

采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3软件进行统计学处理。各项指标均采用连续性变量，使用均数差(MD)和95%可信区间( 95%CI)表示。 若P<0.05为差异有统计学意义。 采用χ2检验进行异质性分析，结果用I2表示。 若各项文献间的结果存在同质性(P>0.05 或I2<50% )，则采用固定效应模型进行分析；若存在异质性(P<0.05 或I2≥50% )，则需要分析异质性原因，并采用随机效应模型进行分析。

结 果

一、文献检索及筛选

共检索到相关文献1183篇，排除重复文献115篇。然后通过阅读文献题目和摘要后，排除不符合本研究实验方案共950篇，最后剩余118篇。再经过认真阅读全文后排除联合用药74篇，基础研究18篇，综述或系统评价7篇，其他11篇，最终共纳入8篇[7-14]符合要求的文献(中文7篇，英文1篇)。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

二、文献的基本信息

本研究纳入8篇文献均来自中国，共计病例数873例(试验组446例，对照组427例)。8篇文献全部报道了在治疗前后ALT水平的变化，7篇文献报道了在治疗前后AST和TG水平的变化，6篇文献报道了治疗前后TC水平的变化。选取的8篇文献均为临床随机试验，治疗时间为2个月到6个月，其中Han等[13]文献中有31例患者行肝脏穿刺检查，而苏红领等[10]文献中有78例患者行肝脏穿刺检查。各篇文献的基本特征见表1。

三、纳入文献的偏倚风险

对纳入8篇文献采用RevMan 5.3软件生成的漏斗图来判断是否存在发表偏倚。漏斗图表明基本对称，提示纳入研究的文献无明显发表偏倚，可信度高，见图2。对全部纳入文献进行 Cochrane风险偏倚评估，各项研究偏倚风险见图3，4。

表1 纳入研究的文献特征

图2 纳入相关文献的漏斗图

四、双环醇组与对照组患者ALT水平比较

纳入的文献中均观察了治疗前后患者ALT水平的变化情况。各研究间存在明显异质性(P<0.01，I2=97%)，在逐篇文献排除后发现在排除赵培利等[9]的文献后，仍表现出明显异质性(P<0.01，I2=94%)，因而采用随机效应模型进行分析。结果提示，在治疗2～6个月后，试验组较对照组降低NAFLD患者血清ALT水平效果明显，差异有统计学意义(WMD=-13.19，95%CI：-22.0～-4.37，P=0.003)。见图5。

图4 纳入研究的质量评价总图

图3 纳入研究的质量评价分图

图5 2组患者ALT水平比较的meta分析

五、双环醇组与对照组患者AST水平比较

纳入的文献中有 7篇研究了在治疗前后AST水平的变化情况。各研究间存在明显异质性(P=0.00001，I2=83%)，在逐篇文献排除后发现在排除徐芸等[8]的文献后，仍表现出较大异质性(P=0.004，I2=71%)，因而采用随机效应模型进行分析。结果提示，在治疗2～6个月后，试验组较对照组降低NAFLD患者血清AST水平效果不明显，差异无统计学意义(WMD=-3.24，95%CI：-6.77～0.29，P=0.07)。

六、双环醇组与对照组患者TG水平比较

纳入的文献中有 7篇研究了在治疗前后TG水平的变化情况。各研究间存在明显异质性(P=0.00001，I2=93%)，在逐篇文献排除后发现在排除朱越等[7]的文献后，仍表现出较大异质性(P=0.003，I2=72%)，因而采用随机效应模型进行分析。结果提示，在治疗24周至6个月后，试验组较对照组可明显降低NAFLD患者血清TG水平，差异有统计学意义(WMD=-0.38，95%CI：-0.74～-0.02，P=0.04)。见图6。

七、双环醇组与对照组患者TC水平比较

纳入的文献中有 6篇文献研究了在治疗前后TC水平的变化情况。各研究间存在较大异质性(P=0.004，I2=71%)，在逐篇文献排除后发现在排除赵培利等[9]的文献后，则表现出较好同质性(P=0.98，I2=0%)，因而采用固定效应模型进行分析。结果提示，在治疗24周至6个月后，试验组较对照组也可明显降低NAFLD患者血清TC水平，差异有统计学意义(WMD=-0.21，95%CI：-0.37～-0.06，P=0.007)。见图7。

图6 2组患者TG水平比较的meta分析

图7 2组患者TC水平比较的meta分析

八、双环醇组与对照组患者肝脏病理炎症、纤维化程度及脂肪变性比较

纳入的文献中有 2篇文献研究了在治疗前后患者肝脏病理指标的变化情况，共纳入患者109例，其中试验组56例，对照组53例，治疗时间均为24周。通过对两项研究双环醇组与对照组患者肝脏病理炎症、纤维化及脂肪变性程度进行统计分析后，发现炎症指数P=0.52、纤维化指数P=0.45、脂肪变性指数P=0.13，均差异无统计学意义。

讨 论

NAFLD现在已成为全世界一个重要的健康问题，严重者可发展为肝硬化，甚至肝癌[15]。目前认为NAFLD的发病机制主要是由于进食或者体内合成的脂肪大于其代谢和排出量总和，最终导致脂肪在体内肝细胞内逐渐增多[16]。严重非酒精性脂肪性肝病患者可出现肝细胞损伤及肝组织炎症、纤维化，单纯通过改变生活方式和和控制体重难以缓解，部分患者需要药物治疗[17]。

本研究显示，双环醇与其他药物或基础治疗相比可明显降低NAFLD患者ALT水平。动物实验显示，双环醇可对刀豆蛋白A造成的小鼠肝损伤有明显改善作用，降低血清中ALT水平，从而抑制肝细胞凋亡和坏死[18]。双环醇还可抑制体内γ干扰素的释放和表达，进而抑制肝脏Fas/FasL mRNA的表达，减轻肝细胞炎症和坏死程度[19]。但本研究显示，与其他药物或基础治疗相比，双环醇对降低AST水平作用不明显，患者在服用双环醇治疗后，会出现ALT/AST比值逐渐下降，具体原因及机制尚不清楚。

在临床治疗中，NAFLD患者血清转氨酶对药物治疗比较敏感，但血脂指标不够敏感。本研究显示，双环醇还可以明显降低NAFLD患者血中TG、TC水平。有研究显示，高脂饮食或四环素可使小鼠形成脂肪性肝损伤，双环醇可明显减轻肝脏内脂质堆积和肝脏气球样变性，其作用机制为双环醇可改善肝线粒体β-氧化功能，恢复线粒体呼吸链复合物作用，降低线粒体通透性转换的活性，以及使过氧化物酶体增殖物激活受体α转导通路受到影响[20]。

有研究表明，双环醇对牛血清白蛋白和四氯化碳诱导大鼠形成肝脏纤维化，以及二甲基亚硝胺诱导小鼠形成肝脏纤维化均有明显的治疗作用[21-22]。本研究共有2篇文献研究了在治疗前后患者肝脏病理指标的变化情况，共纳入患者109例，治疗时间为24周，结果患者肝脏病理炎症、纤维化程度及脂肪变性差异无统计学意义，考虑可能与纳入病例数较少，治疗时间相对较短有关。2～6个月的随访期，可能不足以反映肝组织学变化，因此需要大样本、长疗程的研究，来进一步明确双环醇对肝脏组织学的影响。

由于文献报道的单独使用双环醇治疗NAFLD患者的随机临床对照试验较少，且纳入文献主要集中在中国，整体文献质量相对不高，尤其对于试验具体随机设计和盲法设计描述不够详细，本研究存在一定不足及局限性。

综上所述，双环醇可有效降低NAFLD患者血清中ALT、TG、TC水平。