温和条件下催化合成2‐苯硫基乙醇

陈 帅，王 锐，宫 红，魏雨诗，王佳乐，张 弛，闵家琛

（辽宁石油化工大学 石油化工学院，辽宁 抚顺 113001）

2‐苯硫基乙醇是典型的β‐羟基硫化物，是重要的医药和有机合成中间体，可用于合成苯基乙烯基砜、白三烯、苯并氧杂环庚烯、高折射率环氧树脂稀释剂、含硫液态酚酯型抗氧剂以及可诱导细胞凋亡的小分子Bcl‐2 抑制 剂[1‐4]。

目前文献报道的2‐苯硫基乙醇的合成方法主要有以下几种：①环氧乙烷与苯硫酚反应生成苯硫乙醇[5]，该方法虽然属于原子经济反应，但环氧乙烷沸点低、闪点低，储存、运输和使用过程中存在安全隐患；②2‐羟乙基苯基亚砜脱氧还原生成2‐苯硫基乙醇[6‐7]，反应时间长，收率低；③苯硫酚与卤代乙醇反应[8]，产品分离提纯困难；④二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐、硫氰酸钾和乙二醇无溶剂微波辐射法合成[9]；⑤黄原酸乙基钾、β‐溴代乙醇与碘苯反应[10]；⑥2‐巯基乙醇与芳基卤化物反应[11]，②-⑥合成方法不符合原子经济反应，原料成本高，且有溴苯、溴化钠等大量废弃物排放；⑦苯硫酚与碳酸乙烯酯作为原料，早期文献[12-13]报道了K2CO3作为催化剂的反应，该合成路径相比前几种方法绿色环保，但2‐苯硫基乙醇产率仅为70%左右。文献[14]采用Na‐X 沸石为催化剂，产率可达100%，但反应温度较高，催化剂的回收过程繁琐。

1,5‐二氮杂双环[4,3,0]‐5‐壬烯（DBN）是具有双环结构的脒，是一种较强的有机碱液体催化剂，可以作为配体及非亲核性碱，其广泛应用于氧化还原、重排、缩合、异构、消除、环合、取代、加成等反应。由于DBN 分子中的N 原子有一对非共价的电子，这些电子能和路易斯酸结合，DBN 可以引起脂肪族酯类的水解反应，在酯交换反应中DBN 展现了优异的催化性能[15]。因此，本文采用苯硫酚和碳酸乙烯酯为原料，DBN 为催化剂，合成2‐苯硫基乙醇，以期得到反应条件温和、绿色经济的合成路线。

1 实验部分

1.1 原料与试剂

苯硫酚（PhSH，纯度99.9%），实验室自制；碳酸乙烯酯、1,5‐二氮杂二环[4.3.0]壬‐5‐烯（DBN，纯度99%）、三乙烯二胺（纯度98%）、1‐甲基咪唑（纯度99%），上海阿拉丁生化科技股份有限公司；六次甲基四胺（纯度99%）、吡啶（纯度99%），沈阳东兴试剂厂；三乙胺（纯度99%）、三乙醇胺（分析纯）、三正丁胺（化学纯），国药集团化学试剂有限公司。

1.2 实验仪器

厚壁耐压瓶，北京欣维尔玻璃有限公司；气相色谱仪（Autosystem XL），美国Perkin‐Elmer 公司；核磁共振仪（AVANCE 400 MHz），美国布鲁克公司；傅立叶变换红外光谱仪（Spectrum GX），美国Perkin‐Elmer 公司。

1.3 2‐苯硫基乙醇的合成

将0.95 g碳酸乙烯酯（10.758 mmol）和1.0 mL 苯硫酚（9.78 mmol）加入厚壁耐压瓶中，加入一定量的催化剂，进行氮气保护，打开恒温加热磁力搅拌器，分别在50、70、90 ℃下进行反应，见式（1）。反应结束后，采用气相色谱对产物进行定量分析，按照式（2）和式（3）计算2‐苯硫基乙醇合成反应的转化率和选择性。

2 结果与讨论

2.1 催化剂对2‐苯硫基乙醇催化反应的影响

在苯硫酚物质的量为9.78 mmol、n(碳酸乙烯酯)/n(苯硫酚)=1.1、n(苯硫酚)/n(催化剂)=100、反应温度为90 ℃或70 ℃、反应时间为10 min的条件下，考察催化剂对2‐苯硫基乙醇催化反应的影响，结果见表1。由表1 可知，在无催化剂的条件下，苯硫酚与碳酸乙烯酯反应不能生成目标产物；当反应温度为90 ℃，乌洛托品、1‐甲基咪唑、吡啶、三乙醇胺作为催化剂时，苯硫酚的转化率均不到30%，而三乙胺、三正丁胺、三乙烯二胺、DBN 作为催化剂时，转化率可达70%以上，其中三乙烯二胺和DBN 作催化剂转化率可高达90%以上；当反应温度降低至70 ℃时，对比催化剂的活性发现，DBN 转化率仍能达到94%。

表1 催化剂对2⁃苯硫基乙醇催化反应的影响

由表1 可知，催化活性与有机叔胺催化剂的pKa值呈现正相关关系，这是由于碱性较强的催化剂更容易将苯硫酚活化成为亲核能力强的苯硫基负离子（见式（4）），从而进攻碳酸乙烯酯发生反应；三乙烯二胺的p Ka小于三乙胺，但苯硫酚的转化率略高，可能的原因是三乙烯二胺的空间位阻比三乙胺小，N 原子更容易进攻苯硫酚，有利于亲核取代反应的进行。从DBN 的结构式来看，DBN 的N1sp2杂化轨道与C7sp2轨道构成重键，而N2为sp3杂化，两个N原子都有一对孤对电子裸露在分子的外面，它们相隔很近，使两个N 原子的碱性显示协同作用，这样的结构决定了DBN 具有较强的碱性。但DBN 是一个弱的亲核试剂，易与质子结合而不易与碳原子结合，因此DBN 在反应中主要是作为强碱性试剂转移质子，起到碱或催化剂的作用。综上，选择性能优异的DBN 作为苯硫酚和碳酸乙烯酯合成2‐苯硫基乙醇的催化剂。

2.2 反应条件对2‐苯硫基乙醇催化反应的影响

2.2.1 催化剂物质的量 在苯硫酚物质的量为9.78 mmol、n(碳酸乙烯酯)/n(苯硫酚)=1.1、反应温度为90 ℃、反应时间为180 min 的条件下，考察催化剂物质的量对2‐苯硫基乙醇催化反应的影响，结果见表2。由表2 可知，随着催化剂物质的量增加，苯硫酚转化率增加，当n(苯硫酚)/n(催化剂)=100 时，苯硫酚转化率已达到100%。因此，最佳n(苯硫酚)/n(催化剂)=100。

表2 催化剂物质的量对2‐苯硫基乙醇催化反应的影响

2.2.2 反应时间 在苯硫酚物质的量为9.78 mmol，n(碳酸乙烯酯)/n(苯硫酚)=1.1，n(苯硫酚)/n(催化剂)=100，反应温度为70、90 ℃的条件下，考察反应时间对2‐苯硫基乙醇催化反应的影响，结果见表3。由表3 可知，在反应温度为70 ℃时，反应仅10 min苯硫酚转化率就达到了95%，说明反应是快速反应，随着反应时间的延长，苯硫酚转化率增加至100%，为了使此反应进行完全，较适宜的反应时间为60 min。

表3 反应时间对2‐苯硫基乙醇催化反应的影响

2.2.3 反应温度 在苯硫酚物质的量为9.78 mmol、n(碳酸乙烯酯)/n(苯硫酚)=1.1、n(苯硫酚)/n(催化剂)=100 的条件下，考察反应温度对2‐苯硫基乙醇催化反应的影响，结果见表4。

表4 反应温度对2‐苯硫基乙醇催化反应的影响

由表4 可知，反应温度为30 ℃时，反应180 min苯硫酚转化率为76%；反应温度为20 ℃时，尽管反应时间延长到720 min，苯硫酚转化率仅为68%。分析较低温度（30、20 ℃）与较高温度（50、70 ℃）在反应速度、转化率两方面差异较大的原因，可能是由于碳酸乙烯酯的熔点为38.5~39.0 ℃，当反应温度为30 ℃或20 ℃时，初始状态为固液混合态，随着反应的进行，碳酸乙烯酯逐渐溶解形成均相，从而加快了反应进程。这一结果也可以说明即使在低于碳酸乙烯酯熔点的温度下进行反应，DBN 仍然具有较好的催化性能。

2.3 反应机理

图1（a）为推测的DBN 催化苯硫酚与碳酸乙烯酯反应循环机理。苯硫酚在DBN 的催化下转化成苯硫酚负离子，从而作为亲核试剂去进攻碳酸乙烯酯。碳酸乙烯酯具有两个可与亲核试剂作用的反应中心：羰基和两个亚甲基。根据软硬酸碱原理分类，两个对称的亚甲基上的碳原子属于“软酸”，苯硫酚负离子是较软的亲核试剂，软酸易与软碱作用，即“软亲软”。“软酸”是一个缺电子的、可以接受电子的Lewis 酸，它原子半径较大，具有易极化的性质；相应地，“软碱”是一个富电子的、可以给出电子的Lewis 碱，同样它原子半径较大，具有易极化的性质。软硬酸碱理论认为：硬酸易与硬碱作用，即“硬亲硬”。碳酸乙烯酯分子中有两种缺电子中心，其中羰基上的碳原子属于“硬酸”，因此会进攻碳酸乙烯酯的亚甲基，如图1（b）所示。这就从理论上证明了2‐苯硫基乙醇的选择性达到100%的原因。

图1 DBN 催化苯硫酚与碳酸乙烯酯的反应机理示意图

此时，苯硫酚负离子进攻碳酸乙烯酯其中的一个亚甲基，生成中间物1，同时脱去一分子CO2，然后DBNH+与中间物1 结合，生成产物2‐苯硫基乙醇，DBN 被还原，进行重复使用。由上述过程可见，DBN 是可以重复使用的优良催化剂。根据实验结果可以看出，催化剂使反应速率和产物的转化率得到很大的提高。

2.4 产物的表征

将产物进行了1H NMR 分析，结果见图2。

从图2 可以看出，在7.30、7.28、7.18 处有三个单峰，对应苯环上的五个氢；在3.66 处有两个重合的多重峰，对应的基团是两个-CH2-；在2.96 处有一个单峰，对应的是羟基上的氢。与标准1H NMR 谱分析对比后，进一步确定目标产物为2‐苯硫基乙醇。

图2 产物的1H NMR 图谱

3 结 论

（1）以苯硫酚与碳酸乙烯酯为原料，均相催化合成了2‐苯硫基乙醇。考察了不同的有机碱催化剂在2‐苯硫基乙醇合成中的性能，对比发现DBN 由于其较强的碱性，其催化效果明显优于其他催化剂。

（2）考察了催化剂物质的量、反应温度及反应时间对反应的影响，发现反应温度对反应的影响较大，在n（苯硫酚）/n（DBN）=100、反应温度为90 ℃时，反应时间只需10 min，转化率即为100%。该反应是一种工艺成本低、高效的绿色合成途径。

（3）借助软硬酸碱理论推测了反应机理，从理论上解释了DBN 催化苯硫酚与碳酸乙烯酯合成2‐苯硫基乙醇的选择性可以达到100%的原因。