多种新型手性磷酸催化剂的合成

朱利明，于 芳

（辽宁石油化工大学 石油化工学院，辽宁 抚顺 113001）

不对称催化反应一直是有机合成的焦点，而不对称催化反应一般需要手性配体或手性催化剂进行立体选择性的控制[1]。手性磷酸催化剂是一种最常见的布朗斯特酸手性催化剂[2‐3]，以利用手性联萘酚衍生出来的一种手性催化剂。T.Akiyama等[4]和D.Uraguchi等[5]分别研究了利用手性磷酸催化剂进行不对称迈克反应，同时，T.Akiyama等[4]首次报道利用手性联萘酚衍生的手性磷酸进行不对称催化反应。手性磷酸的发现极大地丰富了布朗斯特酸不对称催化体系，为小分子不对称催化提供了新的方向[6‐7]。同时，手性磷酸很快被应用于常见的不对称反应中[8]，例如，2006 年S.J.Connon[9]利用手性磷酸催化剂进行不对称还原胺化的研究，得到的产物立体选择性很好，ee 值可以达到95%以上。手性磷酸作为一种布朗斯特酸（亲核试剂），与相应的亲电类底物结合，利用其特殊的空间结构来控制反应的立体选择性[10]。

手性磷酸催化剂的种类很多，一般以烷基取代的手性磷酸为主，如图1 所示。改变相应的烷基取代基可以很好地控制催化剂的空间构型，从而控制反应的立体选择性。改变烷基的取代基虽然能影响手性磷酸催化剂的空间结构，但是对催化剂分子本身的亲核性却没有明显的改变。在反应中，有时会因为手性磷酸亲核性较弱，使催化剂和反应底物结合不好，从而导致选择性下降。本文设计的手性磷酸带有强吸电子基，可以增加手性磷酸的亲核性，更好地使催化剂与底物结合，从而增加催化剂的催化效率。

通过改变催化剂的合成路线，合成步骤中分别在偶联前后对相应的原料进行硝化，可以得到相应的萘环硝基取代和支链苯环硝基取代的手性磷酸，为不对称催化提供更多的选择。

图1 手性磷酸催化剂的结构

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

R‐联萘酚、碘甲烷（Mel）、碳酸钾、丙酮、正丁基锂、四乙基乙二胺（TMEDA）、乙醚（Et2O）、液溴、三苯基磷二氯化镍、三溴化硼、二氯甲烷、1，3，5‐三甲基溴苯、硝酸、氯仿、吡啶(Py)、异丙醇频哪醇硼酸酯(i‐PrOBPin)、亚硫酸钠、四三苯基膦钯、镁屑、三氯氧磷、2,4‐二硝基‐1,3,5‐三甲基溴苯，以上试剂纯度均为98%，北京安耐吉能源工程技术有限公司。

N‐1300 旋转蒸发仪，上海爱朗仪器有限公司。Bruker 400 核磁共振仪，德国布鲁克公司，核磁数据分析：化学位移、多重峰裂分（s=单峰，d=双重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰）、耦合常数（Hz）。

1.2 实验方法

手性磷酸催化剂7 的合成步骤如图2 所示。手性磷酸7 的合成是以R‐联萘酚1 为原料，在碘甲烷、碳酸钾条件下进行羟基保护，得到化合物2；在四甲基乙二胺、正丁基锂、液溴的条件下发生卤代反应，得到化合物3；在三苯基膦二氯化镍的催化下，与苯基格氏试剂发生Nigishi 偶联反应，得到相应的偶联产物4；在三溴化硼的作用下脱甲基，采用发烟硝酸进行芳环硝化，经过三氯氧磷的酰氯化和水解，得到手性磷酸催化剂7。手性磷酸催化剂7 的合成方法是参考文献[2]后结合本人设计得到的最优路线。

图2 手性磷酸催化剂7 的合成步骤

合成步骤具体实验方案如下：

在500 mL 三口瓶中分别加入20.0 g(70 mmol)R‐联萘酚、32.9 g(238 mmol)碳酸钾，加入200.0 mL丙酮溶解，缓慢滴加17.4 mL(238 mmol)碘甲烷，回流24 h，薄层色谱法(TLC)测原料未反应完全，补加6.5 mL(105 mmol)碘甲烷，继续回流反应12 h，TLC检测原料反应完全后，停止加热。将反应液真空浓缩至1/3，加入400.0 mL 水结晶，结晶后过滤滤饼(21.0 g)干燥备用。

将11.6 mL(127 mmol)四甲基乙二胺溶解于250.0 mL 无水乙醚中，加入2.5 mol/L 正丁基锂溶液42.0 mL(105 mmol)，室温搅拌15 min。将21.0 g(35 mmol)化合物2 溶解到50.0 mL 乙醚中，并缓慢加入反应体系，室温搅拌3 h。反应体系温度降至-78 ℃时，将22.0 mL(420 mmol)溴单质缓慢滴加到反应体系中，约滴加20 min。反应温度恢复至室温后继续反应4 h，TLC 检测反应完全后，将饱和亚硫酸钠溶液200.0 mL 慢慢滴加到反应体系中，搅拌1 h。将反应液加水和乙醚稀释，分液，水相使用乙醚萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥真空浓缩得到粗产物。最后将粗产物使用柱层析分离得到纯品化合物3(12.5 g)。

格氏试剂的制备：称取活化好的镁屑6.4 g(263 mmol)加入三口瓶中，氩气置换瓶中空气，将32.0 g(157 mmol)三甲基溴苯溶于100.0 mL 乙醚中。取10.0 mL 混合液加入三口瓶中，加入0.1 mL 1,2‐二溴乙烷，通过热吹风引发反应，待反应引发后缓慢加入剩余的混合液，当反应变得缓慢时，继续通过吹风机加热促进反应，最后回流反应8 h 备用。

分别将12.5 g (26.3 mmol)化合物3、1.7 g(2.63mmol)三苯基磷二氯化镍加入三口瓶中，氩气置换瓶中空气，加入200.0 mL 无水乙醚。将制备好的格氏试剂冷却至室温，缓慢滴加到反应体系中，回流反应30 h。TLC 检测反应完全后，将反应液冷却至0 ℃，缓慢滴加饱和氯化铵水溶液。将混合液分液，水相使用乙醚萃取3 次，合并有机相，有机相使用无水硫酸钠干燥真空浓缩得到粗产物。最后将粗产物使用柱层析分离得到纯品化合物4(8.4 g)。

将8.4 g(15.3 mmol)化合物4 溶解于400.0 mL无水二氯甲烷中，反应冷却至0 ℃，缓慢滴加9.0 mL(91.8 mmol)三溴化硼，室温反应10 h，TLC 检测反应完全后，将反应液冷却至0 ℃，缓慢滴加水，淬灭三溴化硼。将混合液分液，水相使用乙醚萃取3 次，合并有机相，有机相使用无水硫酸钠干燥真空浓缩得到粗产物。最后将粗产物使用柱层析分离得到纯品化合物5 (7.2 g)。

将7.2 g(13.8 mmol)化合物5 溶解于100.0 mL氯仿中，在氩气保护的条件下，滴加1.74 g(27.6 mmol)发烟硝酸与20.0 mL 氯仿的混合液，室温反应30 min，TLC 检测反应完全后，加水稀释反应液。将混合液分液，水相使用氯仿萃取3 次，合并有机相，有机相使用无水硫酸钠干燥真空浓缩得到粗产物。最后将粗产物使用柱层析分离得到纯品化合物6(5.65 g)。

将5.65 g(9.66 mmol)化合物6 溶解于37.0 mL吡啶中，在氩气保护的条件下，滴加2.9 mL(29 mmol)三氯氧磷，室温反应8 h，TLC 检测反应完全后，在反应体系中加入50.0 mL 水，回流反应3 h。分别用饱和碳酸氢钠溶液和6 mol/L 酸洗涤反应液2 次。将混合液分液，水相使用二氯甲烷萃取3 次，合并有机相，有机相使用无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到粗品7，继续使用6 mol/L 盐酸洗涤产物，最后使用乙腈重结晶得到纯品7(6.0 g)。

手性磷酸催化剂12 的合成步骤如图3 所示。手性磷酸8 的合成是以化合物2 为原料，在正丁基锂和异丙醇频哪醇硼酸酯作用下，发生取代反应得到化合物9，在四三苯基膦钯的催化下发生Suzuki偶联反应得到化合物10。合成步骤没有采用Nigishi 偶联反应的原因是化合物12 不易制备成格氏试剂，所以无法利用Nigishi 偶联来进行化合物10的制备。化合物10 使用三溴化硼脱除甲基保护，最后利用三氯氧磷酰氯化以及水解得到手性磷酸催化剂12。手性磷酸催化剂12 的合成方法是参考文献[2]后结合本人设计得到的最优路线。

图3 手性磷酸催化剂12 的合成步骤

合成步骤具体实验方案如下：

将21.0 g(35 mmol)化合物2 溶解于250.0 mL 无水乙醚中，加入2.5 mol/L 正丁基锂溶液42.0 mL(105 mmol)，室温搅拌3 h。反应体系降温至-78 ℃，将28.6 mL(140 mmol)异丙醇频哪醇硼酸酯缓慢滴加到反应体系中，约滴加20 min，反应温度恢复至室温后继续反应4 h，TLC 检测反应完全后，将100.0 mL 饱和氯化铵水溶液缓慢滴加到反应瓶中，搅拌1 h。将反应液加水和乙醚稀释，分液，水相使用乙醚萃取3 次，合并有机相，有机相使用无水硫酸钠干燥真空浓缩得到粗产物。最后将粗产物使用柱层析分离得到纯品化合物9(15.0 g)。

在氩气保护的条件下，将15.0 g(28 mmol)化合物9 和21.0 g(73 mmol)化合物13 溶于300.0 mL 四氢呋喃中，分别加入3.19 g(2.8 mmol)四三苯基膦钯、2 mol/L 碳酸钾水溶液100.0 mL，90 ℃反应24h。TLC 检测反应完全后，恢复至室温分液，水相使用二氯甲烷萃取3 次，合并有机相，有机相使用无水硫酸钠干燥真空浓缩得到粗产物。最后将粗产物使用柱层析分离得到纯品化合物10(12.3 g)。

将12.3 g(16.8 mmol)化合物10 溶解于400.0 mL 无水二氯甲烷中，将反应冷却至0 ℃，缓慢滴加10.0 mL(100 mmol)三溴化硼，室温反应10 h，TLC检测反应完全，将反应液冷却至0 ℃，缓慢滴加水淬灭三溴化硼。将混合液分液，水相使用乙醚萃取3次，合并有机相，有机相使用无水硫酸钠干燥真空浓缩得到粗产物。最后将粗产物使用柱层析分离得到纯品化合物11(10.6 g)。

将10.6 g (15.1 mmol)化合物11 溶于50.0 mL 吡啶中，在氩气保护的条件下，滴加4.54 mL(45.4 mmol)三氯氧磷，室温反应8 h，TLC 检测反应完全后，在反应体系中加入50.0 mL 水，回流反应3 h。分别使用饱和碳酸氢钠溶液和6 mol/L 盐酸清洗反应液2 次。将混合液分液，水相使用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相使用无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到粗品12，继续使用6 mol/L 的盐酸洗涤产物，最后使用乙腈重结晶得到纯品12(10.4 g)。

2 实验数据分析

手性磷酸催化剂7 核磁共振氢谱分析数据：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 2H), 8.10 (d,J = 9.4, 2H), 8.04 (s, 2H), 7.38 (d, J = 9.4 Hz,2H), 6.84 (s, 2H), 6.76 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.02(s, 6H), 1.98 (s, 6H)。化合物7 有31 个氢原子，其中高场18 个氢原子，低场13 个氢原子，该结果与核磁共振氢谱分析结果一致，所以可以确定化合物是目标产物。HRMS(ESI)计算为C38H31N2O8P(M+H)+675.653 8，结果为675.654 0。

手性磷酸催化剂12 核磁共振氢谱分析数据：1H NMR (500 MHz,CDCl3δ 7.98(d,J= 8.2 Hz,2H),7.80 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.40 (d, J = 1.5 Hz,4H),2.11(s,6H),2.01(s,12H)。化合 物12 有29 个氢原子，其中高场18 个氢原子，低场11 个氢原子，该结果与核磁共振氢谱分析结果一致，所以可以确定化合物是目标产物。HRMS(ESI)计算为C38H29N4O12P(M+H)+764.639 8，结果为764.637 0。

3 结 论

（1）以6 步25%的总产率得到了6.0 g 手性磷酸催化剂7，然后以5 步39%的总产率得到10.4 g 手性磷酸催化剂12。

（2）该方法大大提高了合成手型磷酸的产率，并且在两条路线中通过对不同的步骤进行硝化得到相应的催化剂。这种模块化的合成路线可以运用到其他手型磷酸的合成中，针对每一步进行精确的设计，以便得到所需要的催化剂，为手型磷酸的多样化提供了思路。

（3）这两种催化剂都含有强吸电子基硝基，极大地增加了催化剂的亲核性，同时丰富了手性磷酸催化剂的种类，为不对称催化反应提供了更多的选择。