舒洛地特联合厄贝沙坦对糖尿病肾病肾功能进展的干预研究

倪晓英 廖卓君 冯建勋 盛骏駸 徐敏 刘志文 陈慧 张吉胜

(上海市徐汇区中心医院肾脏内科，上海 200031)

糖尿病肾病(DKD)是慢性肾脏病的第二大病因，是糖尿病常见的并发症，具有发病率高、病程进展快的特点。舒洛地特是一种高度提纯的的黏多糖化合物，目前已有大量关于舒洛地特治疗DKD大量蛋白尿或肾功能损害，甚至终末期肾脏病患者的临床研究[1-2]。本文主要观察舒落地特联合厄贝沙坦对早期糖尿病肾病疗效并探讨其在治疗方面的可能机制。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2016年1月至2019年6月上海市徐汇区中心医院肾内科及内分泌科的早期糖尿病肾脏疾病患者共40例，随机分为治疗组和对照组各自20例。治疗组男9例、女11例，年龄(56.7±12.3)岁，糖尿病分型：1型5例、2型15例、病程(4.1±1.5)年，合并高血压11例、合并高血脂11例、对照组男10例、女10例，年龄(59.3±10.9)岁，糖尿病分型：1型3例，2型17例，病程(4.2±1.8)年，合并高血压9例；合并高血脂12例。纳入的患者均依据1998年世界卫生组织糖尿病专业委员会制订的诊断标准[5]及《糖尿病肾病防治专家共识2015版》[6]；单纯1型糖尿病患者的病史5～10年，24 h尿蛋白<2 000 mg；单纯2型糖尿病患者则要求为初发未治疗患者，24 h尿蛋白<2 000 mg；血压正常或服用降压药物情况下血压长期控制于100～140/60～90 mmHg；血糖长期控制于空腹血糖<7 mmol/L，餐后2 h血糖<10.0 mmol/L。已排除凝血功能障碍者；合并感染、肿瘤等严重并发症者；心、肝、脑等重要脏器损害者；糖尿病视网膜病变，有眼底出血，尚未行眼科激光治疗者；泌尿系结石者；哺乳期、妊娠期女性。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法 对照组：给予糖尿病常规治疗，使用原胰岛素，可调整药物剂量，不更换药物种类，如有更换则排除，不加用其他降糖药物。血糖控制：空腹血糖<7 mmol/L,餐后2 h血糖<10.0 mmol/L,合并高血压、冠心病、高血脂等患者原治疗药物不变，患者均给与厄贝沙坦片300 mg/d，均不使用中成药物及其他降蛋白尿及护肾药物，同时指导患者进行合理饮食及运动干预措施。治疗组：在对照组基础上联合使用舒洛地特(公司：意大利阿尔法韦士曼制药公司，批号：20160511，规格：2 mL：600 SLU/支)。舒洛地特用法用量：肌肉注射，600 SLU/次，1次/d，5 d/周，3周为1个疗程；停药1周开始第二疗程，共2个疗程。所有患者均需完善个人信息，随访3个月。

1.3观察指标 留取标本时间：用药前，用药后1，2，3个月。血检：抽取患者空腹静脉血5 mL，离心后分离血清，待检。尿检：留取患者晨起清洁中段尿，待检。采用全自动生化分析仪对空腹静脉血糖(FGP)、血肌酐(Scr)进行检测；采用酶联免疫吸附法(ELISA)对血脂联素(ADPN)、尿TGFβ1进行检测；采用硫代巴比妥酸比色法对尿丙二醛进行检测；采用乳胶凝集抑制法对糖化血红蛋白(HbA1c)进行检测；采用放射免疫比浊法对尿蛋白/肌酐(UACR)进行检测。所有试剂盒由南京建成生物研究所提供，严格按照说明书进行操作。

2 结 果

2.1肾功能及尿蛋白的比较 治疗后，治疗组经患者的估算肾小球滤过率(eGFR)相比于用药前，有了显著提高，用药1个月后即有上升趋势，在用药2个月达到峰值且和用药前相比出现统计学差异(P<0.05)，用药3个月后，eGFR略有恢复的趋势，仍明显优于用药前(图1)。治疗组患者在用药前的UACR明显低于治疗前，用药1个月后即有变化趋势，用药2个月后到达峰值并出现统计学差异,用药3个月后虽然略有回复趋势，但仍明显优于用药前；对照组在用药前后无明显差异。见图2。

注：*P<0.05。 注：*P<0.05。

2.2疾病相关蛋白及分子的比较 用药前，两组的TGF-β1、丙二醛、血脂联素比较无差异(P>0.05)。治疗后，治疗组的TGF-β1、丙二醛指标相比于治疗前明显下降，用药后2个月下降最明显。治疗后，治疗组的血脂联素指标明显提高，于用药后2个月后达峰值。对照组治疗前后各项指标无明显差异。见表1。

表1 两组患者的疾病相关蛋白及分子变化

2.3血糖情况的比较 在观察期间治疗组和对照组患者的空腹血糖及糖化血红蛋白HbA1c均无明显变化(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者的血糖变化

3 讨 论

舒洛地特作为一种高度提纯的天然葡萄糖胺聚糖，具有高度亲和性和高生物利用性，有研究[5]证明，舒洛地特对中心的氧化应激反应有明显的抑制作用，从而起到延缓病程进展的治疗效果。同时舒洛地特还可以发挥抗凝抗血栓及调节血小板源性生长因子表达的作用，抑制平滑肌与上皮细胞增殖和系膜增生[6]。

舒洛地特中含有阴离子硫酸肝素，能够有效吸附在血管内皮表面，修复肾小球基底膜，改善血管壁的选择通透性，从而抑制不同蛋白分子经由肾小球滤过屏障渗漏，从而起到降低蛋白尿的作用[7]。本研究结果也进一步证实了舒洛地特的显著降低蛋白尿和保护肾功能治疗效果。有研究[8]指出，致病因子TGFβ1的过度表达，会激活Smad、MAPK等信号通路，从而刺激肾小球细胞外基质分泌增加，加快肾小球的硬化速度。本研究中成功观察到在用药期间治疗组患者在接受了舒洛地特治疗后，患者的TGFβ1指标出现明显下降，证实了舒洛地特能够抑制糖尿病肾病体内的致病因子TGFβ1过度表达，进而有效延缓糖尿病肾病的进展。本研究还显示舒洛地特可以上调血脂联素和降低尿丙二醛的表达，但并未发现该药物对于控制血糖方面的优势所在。