苏黄止咳胶囊治疗成人咳嗽变异性哮喘随机对照试验的Meta 分析

王建新，韩泽璐，张舒华，尹泽陶，韩 静，林江涛

（1.北京中医药大学，北京100029； 2.中日友好医院呼吸与危重症医学科，中日友好医院呼吸中心，国家呼吸疾病临床医学研究中心，北京100029）

慢性咳嗽作为临床最常见的临床症状，在成人中患病率约为5%～10%［1］，咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）作为哮喘的一种表型，以长期咳嗽为主要或者唯一临床表现，是慢性咳嗽最常见的原因，占我国慢性咳嗽病因的32.6%［2］。与经典哮喘相比，CVA 患者往往更加抑郁和焦虑［3］。CVA以基线肺功能正常但存在持续气道炎症反应与气道高反应，且对传统支气管哮喘疗法如低剂量吸入糖皮质激素（inhaled glucocorticoids，ICS）等有一定的疗效为特征［4］。现行的诊疗指南也推荐应用ICS 治疗CVA［5-6］，但ICS 是否可以显著改善CVA患者的临床结局尚不明确［7］，长期使用ICS 治疗可能会导致诸多不良反应如声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染，并导致依从性差，且有可能因抗炎治疗不足导致咳嗽复发或加剧，肺功能可能进一步恶化。中医药有望成为CVA 药物治疗中最有前途的补充或替代药物。国医大师晁恩祥教授的苏黄止咳胶囊被广泛应用于慢性咳嗽尤其CVA 的治疗，并被中华医学会《2015 年咳嗽诊断和治疗指南》推荐为唯一治疗感染后咳嗽和CVA 的中成药［5-6］。尽管苏黄止咳胶囊受到临床医生和患者的青睐，但目前尚无对于苏黄止咳胶囊联合西药治疗CVA 的安全性和有效性的大规模、多中心、高质量的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs），对苏黄止咳胶囊安全性和有效性分析的系统综述和Meta 分析都因文献检索不全面、样本量小、纳入文献质量较低、结局评价指标局限等因素［8-13］，不能为临床决策者提供有力的证据支持。因此，本研究进行此系统综述和Meta 分析，旨在为苏黄止咳胶囊治疗成人CVA 提供全面而有力的证据支持。

1 资料与方法

1.1 确定目标人群、干预措施和结局指标

针对苏黄止咳胶囊在CVA 治疗中医生关注的关键临床问题，确定筛选标准。纳入患者：成人CVA患者，诊断标准需依据支气管哮喘防治指南（2016年版）［5］或咳嗽的诊断与治疗指南（2015）［6］；干预措施：苏黄止咳胶囊联合长效支气管扩张剂（ICSLABA）且干预时长至少为两周；对照措施：单独使用ICS-LABA；结局指标：咳嗽症状改善率、咳嗽症状积分、肺功能指标（FEV1、PEF）和炎症指标（IgE、诱导痰嗜酸性粒细胞百分比）；研究类型：临床随机对照试验（RCTs）。

1.2 文献检索策略

检索Medline、EMbase、Cochrane Library 和中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊数据库（维普VIP）、万方医学数据库、中国生物医学文献数据库（CBM），检索时间为从各数据库建立至2020年6 月。采用主题词结合自由词的方式，中文检索词为：苏黄止咳胶囊、咳嗽变异性哮喘、随机对照研究。英文检索词为：Suhuang Zhike capsule、Suhuang anti-tussive capsule、cough various asthma、CVA、randomized controlled trial、RCT。检索策略为（以Pubmed 为例）：

#1 "cough variant asthma"［Title/Abstract］#2 "Suhuang Zhike"［Title/Abstract］

#3 "RCT"［Title/Abstract] OR "randomized controlled trial"［Title/Abstract］

#4 "efficacy"［Title/Abstract］OR "safety"［Title/Abstract］

#5 #1 and #2 and #3 and #4

1.3 文献纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准 文献的诊断标准、中医辨证分型标准及疗效评价标准符合现行公认的标准；干预措施、对照措施、结局指标、研究设计类型均需符合纳入人群、干预措施、对照措施的要求。

1.3.2 排除标准 无法获取全文；无确切诊断标准；针对重复发表文献，只纳入质量更好、信息更全面或者研究周期更长的文献；苏黄止咳胶囊联合汤剂、自制中药、中成药或院内制剂等其他非目前常规治疗方法（如使用可待因、甘草片、酮替芬、复方甲氧那敏、氯雷他定）；干预措施非ICS-LA BA；不满足随机分组原则、对照原则；总样本量＜60 例。

1.4 文献管理和资料提取

将检索到的文献导出到文献管理软件，以便筛选管理。将符合纳入标准的全部文献进行全文阅读，并将其中的有关数据提取到文献证据登记表和文献资料提取表。文献证据登记表用于登记所有纳入文献的信息，包括文献序号、文献代码、标题、作者、文献出处、发表时间、摘要。文献资料提取表包括研究基本信息、患者人群特征信息、干预和对照措施信息（药物名称、剂型、给药途径、剂量、频次、疗程）、结局指标信息等。

1.5 文献质量评价

采用Cochrane 协助网推荐的质量偏倚风险评估量表ROB（risk of bias）对RCTs 研究的风险偏倚情况进行评估。评估的方法学标准与领域如下：随机分配方案的产生；隐蔽分组；对患者实施盲法；对医生或治疗师实施盲法；对资料收集和分析人员实施盲法；结果数据不完整；选择性的结果报告；影响真实性的其他潜在危险。我们对每篇RCT 根据以下标准进行偏倚风险评估：“是”表示低偏倚风险“；否”表示高偏倚风险；“不清楚”表示文献对偏倚评估未提供足够的或不确定的信息。

鉴于部分质量评价的指标或条目存在一定的主观性，每篇文献有2 人分别进行单独评价，如果二者意见一致，则按照二者共同的评价结果进行文献质量评估登记；如果二者评价结论不同，在讨论后仍未能达成一致意见，则请教第三方方法学专家讨论决定。

1.6 证据整合与分析

应用Review Manager 5.3 软件进行分析。连续变量采用WMD 或SMD 测量；二分类资料用风险比率（RR）测量，两者均以95%可信区间（confidence interval，CI）表示。显著性水平P＜0.1 时存在异质性，用随机效应模型，反之则用固定效应模型。不能进行Meta 分析的资料，采用定性描述方式。

2 结 果

2.1 文献检索结果

通过搜索数据库，总共检索到文献471 篇，剔除265 篇重复文献，通过阅读标题和摘要排除169 篇，再阅读全文后排除19 篇，最终纳入18 篇文献［14－30］。文献筛选流程见图1 。所有的文献均为中文文献，且全部为期刊或会议文献。最终纳入的18 篇文献中共计1619 例患者，单篇文献患者人数最少60 例［21－22，29，32］，最多200 例［16］，单篇文献患者人数中位数为85 例。其中2 篇文献将≥16 岁的患者纳入，因此本研究将16～18 岁的患者也定义为成年人。所有纳入患者中女性占54.7%，平均年龄30.2～75.6 岁，中位年龄41.3 岁；平均哮喘病史为6.5 年。

2.2 文献质量评价

图1 文献筛选流程见图

总体而言，纳入的文献质量偏低。尽管所有的研究都声称使用“随机方法”，但只有8 篇文献［15，18－21，29－31］研究报道了随机方法，其中6 篇文献使用随机数字表法，2 篇文献使用抽签法。所有研究均未使用盲法，并且没有1 篇研究报道分配隐藏方法。只有1 篇文献报道了退出的数量。纳入研究的一般情况及文献质量评价结果见表1。

2.3 结局评价和数据分析

苏黄止咳胶囊联合ICS－LABA 可显著增加咳嗽症状缓解率［13 RCTs，n=1127，RR=1.20，95%CI（1.15，1.26），P＜0.000 01］［14－15，17－20，22，25，30］（图2）；此外，4 项RCTs［15，25，27，29］报道了联合应用苏黄止咳胶囊可降低白天咳嗽症状评分［n=460，MD=－0.13，95%CI（－0.19，－0.07），P＜0.000 01］，夜间咳嗽症状评分［n=460，MD=－0.28，95% CI（－0.35，－0.22），P＜0.000 01］（见图3）；肺功能方面，与ICS－LABA 单独治疗相比，苏黄止咳胶囊联合ICS－LABA 治疗可显著提高FEV1绝对值［5 RCTs，n=456，MD=0.36，95%CI（0.27，0.44），P＜0.000 01］［17-19，22，27］（图4）、PEF［2 RCTs，n=158，MD=2.20，95%CI （1.91，2.50），P＜0.000 01］［17-18］（图5）。炎症方面，联合治疗可降低诱导痰嗜酸性粒细胞百分比［5 RCTs，n=326，MD=-1.79，95%CI（-2.36，-1.22），P＜0.000 01］［16，21，26-27，29］（图6）、血IgE［4 RCTs，n=344，MD=-21.14，95% CI（-28.24，-14.03），P＜0.000 01］［14，19，21，25］（图7）。安全性方面，纳入的18 篇研究中，7 篇报告了不良反应，其中2 篇研究［19，31］报道苏黄止咳胶囊未发生不良反应；1 篇研究［29］报道了使用ICS-LABA时出现咽部不适、声音沙哑不适，但未区分试验组或对照组；3 篇研究［15，20，29］报道出现咽部不适、胃肠道不适、头晕等，但两组间比较差异无统计学意义［3 RCTs，n=430，RR=0.68，95% CI（0.26，1.80），P=0.44］。

表1 研究干预方式及文献质量评价

图2 两组临床疗效森林图

图3 两组咳嗽症状积分森林图

图4 两组FEV1 森林图

图5 两组PEF 森林图

图6 两组诱导痰嗜酸性粒细胞百分比森林图

图7 两组血清IgE 森林图

3 讨 论

无论是中医还是西医，咳嗽均为肺系疾病最常见的症状。咳嗽的病因不外乎外感和内伤。外感风寒暑湿燥火六淫，尤其风、寒、燥、火皆可伤肺致咳。然“风为六气之首，善行而数变”“其性清扬”，其致病以“挛急、瘙痒”等为特点；且“肺为华盖”，位置最高，与外界相通，加之“肺为娇脏”，正如《素问·太阴阳明论篇》“伤于风者，上先受之”，因此更应重视风寒、风热、风燥造成的咳嗽。晁老以“风咳”立论，认为“风咳”以咳嗽为主，多无痰或少痰，多为突发干咳、阵咳、顿咳，或难以抑制的刺激性、挛急性咳嗽，常伴有咽部痒感，多在过敏因素、冷风、异味、油烟刺激后诱发或加重，且多伴有气道高敏感或高反应［32］。CVA 作为特殊类型的哮喘，临床表现和病理生理均符合风邪犯肺致咳的特点，其治疗与哮喘治疗方案相同。但患者对ICS 的治疗存在畏惧，疗效也欠理想，且依从性较差，汤药处方已难以满足长期慢性咳嗽的临床需求。基于此，临床将苏黄止咳胶囊应用于CVA 的治疗当中。苏黄止咳胶囊以炙麻黄、紫苏子、紫苏叶、杏仁、紫菀、前胡、枇杷叶、牛蒡子、五味子、地龙、蝉蜕组方，具有疏风宣肺、缓急解痉、止咳利咽之作用。方中炙麻黄疏风散寒、宣肺平喘，“乃肺经专药”。紫苏叶“味辛入肺经气分，利肺定喘下气止嗽”。麻黄与苏叶相伍，辛散宣通之力增强，疏风散寒、开宣肺气。苏子温而不燥，质润而下降，善于降上逆之肺气，消壅滞之痰涎。麻黄与苏叶、苏子相伍，一宣一降，宣降同施，疏风散寒、定喘止咳。杏仁长于降上逆之肺气，又可宣发肺郁，为治喘咳之要药。紫菀辛散苦降，质润不燥；前胡“清肺热，化痰热，散风邪”；枇杷叶苦寒清降杏仁、紫菀、前胡、枇杷叶升降同施，寒温并用，温而不燥，顺应肺的宣发肃降功能特点；五味子能收敛肺气，缓解气道挛急，上敛肺气，下滋肾阴，肺肾同治，久咳虚喘最宜。牛蒡子辛散苦泄，升散之中寓清降之性，功能疏风宣肺、止咳化痰、利咽散结；更配以性寒降泄、清肺平喘、息风止痉之地龙以及质轻上浮，可疏散风热、平肝息风解痉之蝉蜕，地龙与蝉蜕均为虫药，加强息风解痉止咳之力。此方不寒、不热、不温、不燥，乃辛平之剂，针对CVA 疾病症状性质，结合中医辨证理论，审病辨证，审证治疗，故能提高疗效。

嗜酸性粒细胞在过敏性哮喘的发病中发挥十分重要的作用，是哮喘最主要的气道炎症细胞浸润［33］，本研究发现苏黄止咳胶囊可在ICS-LABA基础上进一步降低嗜酸性粒细胞水平。哮喘的主要发病机制之一是2 型辅助T 淋巴细胞（Help T cell 2，Th2）数目增多和功能亢进，Th2 细胞主要分泌细胞因子如IL-4、IL-5 和IL-13，进而诱导B细胞产生大量IgE 抗体，IgE 进一步结合到嗜碱性粒细胞等细胞受体上，引发下游炎症介质瀑布式放大，产生平滑肌痉挛、黏液高分泌反应，进而导致哮喘症状发生。刘蕾等［34］对尘螨诱导的哮喘模型上也证实苏黄止咳胶囊可抑制IL-5、IL-13 及IgE分泌，减轻尘螨诱导哮喘气道炎症和黏液高分泌。上述研究进一步论证了苏黄止咳胶囊在改善CVA 症状、降低炎症反应、改善肺功能方面的机制。

本研究对现有的苏黄止咳胶囊联合ICSLABA 治疗CVA 的文献进行了系统而详尽的检索并得到了接近2000 例的患者数量，通过较为严格的纳入和排除标准，保证了本研究的同质性。但本研究阴性结果的对照研究偏少，不排除发表偏倚的可能。此外，由于文献均来源于国内研究，大多数研究的设计、报道不规范，研究质量普遍较低，如无随机化或随机化方式不清楚，隐藏方法缺失，未采用盲法或盲法设计不合理，未进行样本量估算且样本量偏小，结局指标不统一，忽略脱落或不良事件的报道，上述缺陷导致本研究结果可靠性偏低，存在实施偏倚和测量偏倚的可能。未来仍需要严格遵循随机序列产生、随机隐藏、盲法的多中心、大样本量、长时间随访的RCT 研究。