炙甘草汤联合卡维地洛对老年2 型糖尿病合并心律失常患者血清炎症因子水平的影响*

陈 伟

唐山市中医院，河北 唐山 063000

随着社会经济的快速发展及人们生活方式及节奏的改变，2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）发病率逐年升高，已成为严重威胁健康的全球公共卫生问题，该病的相关并发症严重影响患者生活质量和预后［1-2］。研究表明，T2DM 与冠心病等心血管疾病的发病密切相关，其发生心律失常的风险亦大大增加［3］。卡维地洛属多种受体阻滞剂，具有抗心律失常和保护心脏功能［4］，近年来受到临床用药的广泛关注。心律失常属中医学“怔忡”“心悸”“脉结代”等范畴，其病位在心，以气阴两虚证多见，立法方药以补气养阴等中药为主。炙甘草汤出自《伤寒论》，其功效是益气养阴定悸，主治“脉结代，心动悸”，具有抗心律失常、抗心肌缺血-再灌注损伤等作用［5］。本研究采用卡维地洛联合炙甘草汤治疗T2DM 合并心律失常，对患者血清炎症因子、临床疗效进行分析，为临床治疗糖尿病合并心律失常提供新思路，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料选择 2017 年 4 月至 2018 年 1 月在唐山市中医院内分泌科住院治疗的86 例T2DM合并心律失常患者。根据患者住院顺序编号，按照随机数字表法分为对照组与观察组，每组43例。观察组男18例，女25例；年龄50～78岁，平均（64.32±8.80）岁；病程3～20 个月，平均（8.86±1.10）个月；心功能 NYHA 分级：Ⅱ级 21 例，Ⅲ级 22例；心律失常类型：房性期前收缩17 例，窦性心动过速11 例，室性期前收缩15 例。对照组中男15例，女 28 例；年龄 50～74 岁，平均（64.26±8.76）岁；病程3～17 个月，平均（8.78±1.08）个月；心功能 NYHA 分级 ：Ⅱ级 18 例，Ⅲ级 25 例；心律失常类型：房性期前收缩19 例，窦性心动过速12 例。室性期前收缩12 例；两组临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准纳入：1）符合中国2 型糖尿病防治指南（2013 年版）中T2DM 诊断标准［6］者；2）实验室检查、心电图、超声心动图等明确诊断为心律失常者；3）本研究经医院医学伦理会审核批准，患者知情同意并签署知情同意书。

1.3 排除标准排除：1）其他类型糖尿病者；2）洋地黄中毒、电解质紊乱、酸碱平衡失调、感染等引起心律失常者；3）严重窦性心动过缓、病窦综合征、房室传导阻滞、长Q-T 综合征等疾病者；4）严重肝、肾功能不全及心功能衰竭者；5）中药成分过敏或卡维地洛不能耐受者。

1.4 治疗方法所有患者均针对原发病治疗，积极控制血糖、血压、血脂等。对照组予卡维地洛片（海南碧凯药业有限公司，国药准字H20020219，规格：10 mg/片），初始剂量10 mg，每日1 次，根据血压、心率情况加量至20 mg，每日1 次，共治疗12周。观察组加服炙甘草汤，药物组成：炙甘草12 g，生地黄20 g，人参15 g，桂枝12 g，阿胶5 g，麦门冬9 g，麻仁 10 g，生姜 5 片，大枣 10 个。随证加减：血瘀痰阻加桃仁10 g、三七粉（冲服）5 g；痰湿内生加半夏9 g、陈皮15 g、瓜蒌12 g；胸阳不振加制附子6 g、肉桂12 g；血虚阴伤加当归15 g、熟地黄9 g。每日 1 剂，水煎取汁 300 mL，分早晚 2 次温服，共治疗12周。

1.5 观察指标

1.5.1 血压、心率 采用动态心电图检测治疗前后血压［收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）］、心率（heart rate，HR）的变化。

1.5.2 心率变异性及QT离散度 采用Zymed2010+动态心电分析系统评价心率变异性（heart rate variability，HRV）［全部窦性心搏 RR 间期标准差（standard diviation of NN intervals，SDNN）、RR 间期平均值标准差（standard diviation average of NN intervals，SDANN）、相邻RR 间期差值均方根（root mean square of the successive normal sinus R-R interval difference，RMSSD）、相邻NN 之差超过50 ms 百分比（Adjacent NN interval difference 50 ms percentage，PNN50）］及 QT 离散度（QT dispersion，QTd）。

1.5.3 炎症因子 采集治疗前后晨起空腹肘静脉血3 mL，离心半径8 cm，3500 r/min，离心10 min，取上层血清于EP 管中，置于-70℃冰箱中待测。采用日立7600 全自动生化分析仪及酶联免疫吸附法检测血清超敏C 反应蛋白（high-sen-sitivity C-reactive protein，hs-CRP）、白细胞介素 6（Interleukin 6，IL-6）、肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor α，TNF-α）水平，试剂盒均购自武汉明德生物科技有限公司。

1.5.4 临床疗效［7］显效：临床症状、体征消失或基本消失，动态心电图提示室性心律失常减少≥90%；好转：临床症状、体征有所改善，动态心电图提示室性心律失常减少≥50%；无效：临床症状、体征、动态心电图无变化，甚至恶化加重。

治疗有效率=（显效例数+好转例数）/总例数×100%

1.6 统计学方法使用SPSS 17.0 统计软件分析，计量资料以> 表示，采用t检验，等级资料采用秩和检验，检验标准为α=0.05。

2 结果

2.1 血压、心率两组治疗后SBP、DBP、HR 水平与同组治疗前比较，均显著降低（P＜0.01），且观察组上述指标较对照组降低更明显（P＜0.01）。见表1。

2.2 HRV、QTd两组治疗后SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50水平与同组治疗前比较，均显著升高（P＜0.01），QTd 水平显著降低（P＜0.01）；与对照组比较，观察组 SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50 水平均显著升高（P＜0.01），QTd水平无明显差异（P＞0.05）。见表2。

2.3 炎症因子水平两组治疗后hs-CRP、IL-6、TNF-α水平与治疗前比较，均显著降低（P＜0.01）；且观察组上述指标较对照组降低更明显（P＜0.01）。见表3。

2.4 临床疗效对照组显效15例，好转17例，无效11例，治疗有效率74.42%（32/43）；观察组显效24 例 ，好转 15 例 ，无效 4 例 ，治疗有效率 90.70%（39/43）。两组有效率比较，差异有统计学意义（Z=-2.267，P=0.023）。

表1 两组血压、心率水平比较（）

表1 两组血压、心率水平比较（）

注：1 mm Hg≈0.133 kPa；t、P为治疗后组间比较统计结果

组别观察组例数43对照组43时间治疗前治疗后治疗前治疗后HR（次/min）87.42±12.25 69.38±9.29 87.38±12.26 76.93±10.42 3.546 0.002 t P SBP（mm Hg）158.83±20.82 121.32±15.63 158.69±20.77 132.45±17.63 3.098 0.006 DBP（mm Hg）96.63±12.40 74.14±10.08 96.58±12.37 82.39±10.82 3.658 0.002

表2 两组HRV、QTd比较（）

表2 两组HRV、QTd比较（）

注：t、P为治疗后组间比较统计结果

组别观察组QTd（ms）52.30±7.22 42.88±6.09 52.26±7.19 44.13±6.26 0.939 0.360例数43对照组43时间治疗前治疗后治疗前治疗后SDNN（ms）90.60±12.40 121.36±16.97 90.64±12.36 107.81±14.93 3.931 0.001 SDANN（ms）80.30±10.60 108.32±14.77 80.26±10.58 94.71±12.92 4.548 0.000 PNN50（%）4.10±0.52 8.84±1.23 4.12±0.54 6.24±0.88 11.273 0.000 RMSSD（ms）22.90±3.20 32.59±4.61 22.87±3.17 26.98±3.79 6.164 0.005 t P

表3 两组血清炎症因子水平比较（）

表3 两组血清炎症因子水平比较（）

注：t、P为治疗后组间比较统计结果

例数43 43组别观察组时间治疗前治疗后治疗前治疗后对照组TNF-α（ng/mL）1.06±0.14 0.78±0.09 1.05±0.14 0.87±0.10 4.387 0.000 hs-CRP（mg/L）9.32±1.30 3.29±0.44 9.29±1.26 4.88±0.68 12.873 0.000 IL-6（ng/L）18.42±2.60 7.65±1.05 18.36±2.56 10.77±1.48 11.275 0.000 t P

3 讨论

T2DM 与心律失常已成为临床常见病，前者大多同时合并高脂血症、高尿酸血症等心血管疾病危险因素，且病程越长，合并心律失常可能性越大［8］。目前，关于T2DM 患者发生心律失常患病率报道不尽一致，MOVAHED 等［9］报道 T2DM 患者发生心律失常患病率约为14.9%～33.5%。研究表明，T2DM 患者发生心律失常类型最常见的是房性期前收缩和窦性心动过速［10］，同时佐证了T2DM 患者机体代谢紊乱，能够危害心脏传导系统，增加心律失常发生几率。研究表明［11］：机体糖、脂代谢异常致使微血管及心肌发生病变，使心肌发生局灶性纤维化，从而影响心肌传导系统；糖类代谢异常加速左室肥厚，最终引起心动过速性心肌病；血糖波动会使机体多元醇旁路代谢加强，诱发糖尿病神经病变，以自主神经病变为最常见，交感神经代偿性功能亢进，而迷走神经活性降低，增加了心律失常发生的风险［12］。提示在T2DM 临床治疗中，不但要控制血糖达标，还要治疗患者的高血压、脂质代谢异常等，做到及早预防，全面治疗，从根本上预防心律失常和心源性猝死。

卡维地洛属第三代β受体阻滞药物，无内源性拟交感活性，几乎不影响糖、脂代谢，并兼有α1、β1、β2受体阻断作用［13］，此外还有钙通道阻滞、抑制平滑肌细胞增殖、抗炎、抗氧化等作用。α1受体阻滞作用能够使平滑肌松弛，扩张血管，极大降低血管壁压力，从而使外周阻力降低，进一步减轻心脏负荷，同时能够减少后除极和触发活动。β受体阻滞作用能够调节过度亢进的交感神经兴奋引起的神经内分泌紊乱，减小心肌纤维化和心室重构的不良影响，能够降低HR，从而预防或减轻心肌缺血，具有抗心律失常作用［14］。另外，卡维地洛能够显著降低受损心肌代谢，促进心肌细胞的修复，并在一定程度上减少且逆转起搏冲动传导系统的损害［15］。由此可见，卡维地洛具有抗缺血、抗心律失常、减缓心室重塑等作用。大剂量卡维地洛有一定钙离子拮抗作用，能够显著降低心脏环磷酸腺苷水平，从而减少复杂性室性心律失常乃至心源性猝死发生，且不同程度地减轻心律失常［16］。

炙甘草汤又名复脉汤，出自东汉张仲景《伤寒论·辨太阳病脉证并治篇》：“伤寒，脉结代，心动悸，炙甘草汤主之”。方中重用生地黄为君药，滋阴养血、充养心脉；辅以炙甘草、人参为臣药，益心气以定悸；阿胶、大枣充养心血；麦门冬、麻仁滋心阴；桂枝、生姜辛行温通，温心阳，通血脉，使诸药滋而不腻，俱为之佐；加酒煎服，借其辛热，温煦血脉，加强药势，用之为使。该方气血阴阳并补，且滋补中寓有温通之力，使其滋而不腻，温而不燥，使气血充足、阴阳调和［17］，则心动悸、脉结代，皆得平。基础研究表明，炙甘草汤能够有效调节血压、心率等血流动力学指标，还能延长心律失常的潜伏时间，缩短其维持时间，且能够降低hs-CRP 水平，抑制TNF-α 的持续高表达，从而减少再灌注心律失常发生。此外，炙甘草汤能够呈浓度依赖性的抑制L 型钙离子通道电流，抑制外向钾电流使动作电位时程延长，从而减少跨壁复极不均性及跨壁折返微环路的形成，最终抑制恶性心律失常的发生［18］。随着现代医学不断发展，大量临床报道及实验研究证实，在多种心律失常的中医治疗中均可使用炙甘草汤［19］。

心律失常往往诱导心室肌难以同步收缩，且引起心脏房室收缩顺序异常，致使出现血流动力学变化［20］。本研究结果显示，两组患者SBP、DBP、HR 水平均降低，但观察组下降更加显著，表明炙甘草汤联合卡维地洛能够有效维持血压、心率的稳定，使其保持较低状态，减少外周阻力，从而减轻心脏前后负荷。HRV 可反映自主神经系统活性和评估心脏交感神经、迷走神经张力及平衡性，是预测心脏性猝死和心律失常事件的一个有价值的指标［21］。本研究结果显示，与对照组比较，观察组SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50 水平均显著较高，说明炙甘草汤联合卡维地洛能够改善T2DM 合并心律失常患者自主神经功能。hs-CRP 是目前公认预测心血管疾病预后的重要因素，T2DM 合并心律失常患者体内IL-6、TNF-α 水平亦相对偏高，同时也会促使hs-CRP水平升高。病变过程中，hs-CRP能够与脂蛋白结合、激活补体系统，从而影响心肌细胞功能，甚至导致心肌细胞凋亡。炎症因子可直接影响心肌膜电位平衡，致使心脏结构和功能的改变，促使心肌间质纤维化，形成折返波，诱发心律失常［22］。这就要求在治疗心律失常患者临床症状的同时须有效控制炎症因子水平，尽可能降低心肌细胞凋亡的风险。本研究结果亦显示，与对照组比较，观察组血清 hs-CRP、IL-6、TNF-α 水平较低，治疗有效率较高，进一步提示炙甘草汤联合卡维地洛治疗T2DM合并心律失常疗效确切。

综上所述，炙甘草汤联合卡维地洛能够提高T2DM 合并心律失常的临床疗效，使患者心脏自主神经功能趋于平衡，降低炎症因子对心肌的损伤，提高预后水平，对T2MD 合并心律失常起到积极的治疗作用。