六味地黄丸改善骨质疏松性疼痛及骨代谢状态的临床研究*

徐 栋

宁阳县第一人民医院骨科，山东 宁阳 271400

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种全身性骨骼系统代谢性疾病，病理特征是骨量减少、骨微结构退变、骨脆性增加，使得骨折易感性增加并出现骨骼疼痛[1]，本病以女性最为常见，主要原因是围绝经期快速骨量丢失导致峰值骨量较低，故也称绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis，PMOP)[2-3]。骨质疏松相关性骨折是其严重的并发症，一旦发生会导致患者丧失劳动力，已经成为严重威胁老年人健康的常见病。我国正逐渐步入老龄化社会，预计到2050年老年人将达到2.21亿，届时，骨质疏松性骨折发生率将占全世界的50%以上[4]。骨质疏松症的常见症状为腰背部疼痛，即使没有合并骨折的患者有时也会出现腰背痛，限制了他们的日常生活和健康运动[5]。早期动物实验也证明了骨转换增加可以导致破骨细胞活化，诱导局部炎症反应，使骨髓中的感觉神经变得敏感化，最终导致疼痛发生[6]。因此有效控制骨质疏松性疼痛成为研究热点。目前治疗PMOP的方法主要以双膦酸盐、降钙素等药物以及雌激素替代疗法为主，但其使用周期和药物风险尚存争议[1]。近些年来，中药治疗骨质疏松症取得满意的疗效，中医学理论认为，先天不足及后天失养是PMOP的病机，其临床证候为肾阴虚。六味地黄丸能滋补肾阴，对于PMOP具有治疗作用，但其机制尚未明确，可能与影响骨质代谢有关。本研究旨在观察在补钙的基础上加用六味地黄丸对于骨质疏松症性疼痛和骨代谢的干预效果。

1 材料和方法

1.1 一般资料

选择2017年2月至2020年2月于宁阳县第一人民医院就诊的80例患有骨质疏松性疼痛患者，年龄>55岁，平均(51.4±7.6)岁。病程5个月～8年，平均(4.7±2.6)年。通过随机数字表法将患者分为观察组(n=40)和对照组(n=40)，两组在年龄、疼痛程度、病程等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入标准

①符合中华医学会2007年骨质疏松学会指南制订的原发性骨质疏松症的诊断标准[双能X线骨密度测量法(DXA)的骨密度(BMD)]，T值<-2.5。后期诊疗参照《原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)》[7]；②中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]中关于“骨质疏松症—肝肾不足证”诊断标准；③近3个月内未接受双膦酸盐及其他抗骨质疏松症相关药物治疗者；④年龄在50～78岁；⑤病程5个月～8年；⑥无原发性心、脑血管疾病及严重肝、肾功能障碍者；⑦对本次研究使用药物无过敏者；⑧尽管口服非甾体抗炎药物镇痛，但慢性腰痛持续时间超过3个月、NRS评分≥2；⑨患者对本研究充分了解并签署知情同意书。

1.3 排除标准

①合并肝、肾功能障碍者；②存在创伤性损伤引起急性和剧烈腰背痛，以及产生疼痛的脊柱、椎间盘疾病；③合并甲状腺功能疾病、糖尿病、骨软化和骨纤维性骨炎等影响骨质代谢的疾病；④3个月内曾口服影响骨质代谢的药物，如性激素、肾上腺皮质激素等；⑤对治疗药物过敏者；⑥治疗依从性差，无法判断疗效或资料不全者。

1.4 治疗方法

两组患者均给予碳酸钙和维生素AD治疗。治疗组在对照组治疗的基础上给予六味地黄丸(0.2×360粒，国药准字Z11021283，北京同仁堂)，30粒/次，每日三次。两组均治疗3个月。

1.5 观察指标

分别在治疗前、治疗后3月对两组患者进行评价。腰背部疼痛程度使用数字疼痛评分法(numeric rating scale，NRS)[2]联合视觉模拟疼痛评分法(visual analogue scale，VAS)[9]评价治疗前后疼痛缓解情况。使用Oswestry功能障碍指数(Oswestry dability index，ODI)[2]和日本骨科协会制定的下腰功能评分法(Japanese orthopaedic association scores，JOA)[10]，评价两组治疗前后腰背功能及活动能力的差异。骨质代谢评价：应用双能X线BMD测量仪，检测髋部(左侧股骨颈)骨密度值，血清学监测血钙、血磷值，比较两组骨质疏松症患者骨代谢的差异。疗效判断标准[2]：显效：疼痛消失或明显缓解，且疼痛积分减少2/3分以上；有效：中度缓解且疼痛积分减少1分以上；无效：疼痛症状无改善或轻度缓解。总有效率=(显效+有效)/患者例数×100%。

1.6 统计学方法

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗3个月后，统计分析两组临床症状改善程度，结果显示，观察组的总有效率明显高于对照组，无效率明显低于对照组，两组差异具有统计学意义(P<0.05)。观察组显效和有效人数大于对照组，但差异不具有统计学意义。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组治疗前后疼痛缓解程度比较

治疗前，两组患者疼痛评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后两组VAS、NRS、ODI评分水平较治疗前均降低，而JOA评分较治疗前均有升高，但是上述指标观察组较对照组改善更加显著(P<0.001)，见表2。

2.3 两组患者治疗前、后骨代谢状态比较

治疗3月后两组患者的BMD及血Ca水平高于治疗前水平，但观察组骨代谢的改善程度明显优于对照组，组间差异具有统计学意义(P<0.001)；治疗后血P水平两组均低于治疗前，但组间比较差异无统计学意义。见表3。

表2 两组患者疼痛评分对比

表3 两组患者治疗前后骨质代谢水平的比较

3 讨 论

正常骨质代谢主要由骨形成和骨吸收的平衡所构成，在此过程中成骨细胞和破骨细胞起关键作用。成骨细胞主要作用是合成骨基质，主导骨的形成，而破骨细胞则以吸收骨基质来主导骨吸收和减量，二者的动态平衡维持着骨组织的正常结构和功能，平衡一旦被打破，就会造成骨损伤而产生疾病[11]。骨代谢失衡引起的疾病最常见的是骨质疏松症(OP)，另有骨性关节炎、类风湿性关节炎等。OP是以单位体积内骨量减少为病理基础的骨代谢疾病，好发于中老年及绝经后妇女，多表现为慢性骨骼疼痛、驼背等症状。其中骨折是OP患者最严重的并发症，一旦发生将严重影响患者生命质量，是危害老年健康的三大疾病之一[12]。目前，关于PMOP的治疗主要以西医为主，如钙制剂、维生素D类、双膦酸盐、雌激素等药物。国内外也有通过激素替代疗法(HRT)作为防治PMOP以及病理性骨折的方法，但是近年研究表明HRT具有一定的副作用，医学界尚存争议[13]。近年来，中医治疗OP备受关注。中药可以消除炎症、减轻骨性疼痛、改善临床症状，在治疗骨质疏松症方面具有一定优势。根据其症状描述，OP应当属于中医的“骨痹”“骨痿”“骨枯”“腰痛”等范畴。中医理论认为，肾主骨生髓，当为先天之本、气血生化之源，肾气由后天水谷精微所充养，肾虚则精亏，精亏则气血生化乏源，生髓生骨之本匮乏，致骨失所养、骨髓空虚、身疲无力。故先天不足、后天失养是PMOP的根本病机，其核心证候以肾阴虚为表象，治疗当以滋补肾阴为主法[14]。六味地黄丸能滋补肾之阴精，改善老年人的阴虚症状，具有治疗PMOP的作用，也为本研究结果所证实。

六味地黄丸乃北宋名医钱乙(钱仲阳，山东东平人)之名方，其将《金匮要略》中肾气丸减去桂枝、附子而创，最早记载于其专著《小儿药证直诀》一书中，为滋阴补肾之经典方剂。由熟地黄、山萸肉、山药、泽泻、牡丹皮、茯苓六味药组成而得名。方中酸、苦、甘、辛、咸、淡六味俱备。其中熟地黄为君药，可滋补肾阴、填精益髓；山萸肉、山药共为臣药，山萸肉滋养肝肾兼涩精，山药补益脾胃而固精；茯苓淡渗脾湿以助山药之健运，泽泻利湿泄浊、清泄肾火，以除熟地之滋腻；丹皮清泄肝肾虚火，制约山萸肉之酸收，合为佐药。熟地黄、山萸肉、山药三味补肾阴以治本，合为三补之用；茯苓、泽泻、丹皮三味泻湿浊以治标，合为三泻之用。六药合用，补中有泄、寓泄于补、相辅相成，体现“三补三泻”之精妙，遂成通补开泄之经典。现代医学研究表明，六味地黄丸中的多种成分已被证实能够调节骨组织中相关因子的表达。熟地黄中的地黄梓醇、地黄素、地黄苷等是其有效成分，Zhu等[15]研究显示，在去除卵巢的大鼠模型中使用地黄梓醇可显著提高碱性磷酸酶(ALP)活性，促进骨钙沉积，减少骨丢失。山萸肉有效成分包括苷类、有机酸类、鞣质类、肌醇、生物碱等，具有增强非特异性免疫功能、促进巨噬细胞的吞噬功能的作用。黄佳纯等[16]关于山萸肉的研究表明，山茱萸新苷Ⅰ可以促进成骨细胞增殖，上调成骨细胞因子Wnt2、β-连环素(β-catenin)、骨保护素(osteoprotegerin，OPG)和骨形态生成蛋白基因mRNA表达，进而调节Wnt2-β-catenin信号通路的传导。茯苓主要含有β-茯苓聚糖，约占其干重的93%左右，此外，还含三萜类茯苓酸、茯苓醇等，茯苓糖具有免疫调节作用，能增强巨噬细胞的吞噬功能，促使脾脏分泌更多的免疫细胞。Lee等[17]研究认为，茯苓中3种二萜类化合物能够促进小鼠的间充质干细胞分化为成骨细胞。山药含有皂苷、胆碱、鞣质、多巴胺、多种氨基酸、维生素 C、山药碱等，能诱导产生干扰素而增强机体免疫功能。牡丹皮的有效成分有丹皮酚、丹皮酚苷类、甲氧基苯乙酮类及植物甾醇类等，可调节机体免疫功能[18]。梁博程等[19]通过中药系统药理学方法、分析了6味中药的有效成分以及作用靶点，结果表明6味中药能够作用于机体的多个靶点，通过多系统协作上调雌激素分泌及促进成骨细胞分化，下调破骨细胞分化。随着中药网络药理学的发展，将有助于明确六味地黄丸中单药的作用机制。

本研究结果提示，六味地黄丸在常规补钙的基础上，可以明显提高骨质疏松症患者的临床疗效，与对照组相比，两者差异具有统计学意义。骨质疏松性疼痛被认为是骨质疏松症的主要病态。先前基础研究已经表明，感觉神经纤维在椎体中心部位充当主要感受器，成为椎体活动疼痛的通路[2]。多种研究提示，腰背痛可能是由于活化的破骨细胞诱发的骨吸收引起的。临床上研究表明，六味地黄丸辅助治疗具有增强骨质疏松症的疗效[20]。本研究中观察组六味地黄丸治疗骨质疏松性腰痛，可以显著改善患者的临床症状，治疗后VAS、NRS、ODI 和 JOA 评分显著下降，进一步证实了上述观点。同时，治疗后观察组患者BMD、血Ca 水平明显升高，血P 水平有所下降，说明六味地黄丸可以改善骨代谢情况。因此，在治疗PMOP 时，在常规补充钙剂的基础上配伍六味地黄丸，能够达到标本兼治的目的，可望获得满意的远期疗效。

总之，骨代谢的动态平衡是维持正常骨结构功能的重要因素之一，但目前关于骨代谢的分子机制尚不完全明了，影响骨代谢的信号通路尚在研究中，治疗方案尚未臻善。为此，中医药对骨代谢的影响得到了医学界的关注，探索中药影响骨代谢的机制成为治疗骨质疏松症的新方向，值得临床医师关注。