GLP- 1 类似物在糖尿病肾病患者中的疗效分析

陈珮琪，赵玲，杨阳，杨璐，杨宗璐，柯亭羽

昆明医科大学第二附属医院内分泌科，云南昆明 650101

糖尿病肾脏疾病 （diabetic kidney disease, DKD）属于典型的微血管并发症， 在2 型糖尿病患者死因中列在心、脑血管动脉粥样硬化疾病之后，其可能发病机制与糖代谢异常、胰岛功能、脂代谢异常有关，然而，至今DKD 的发病机制仍然不清[1]。GLP-1 是由肠道 L 细胞产生的一种肽类激素，它通过减弱胃肠道蠕动、延缓胃排空、减轻体质量、中枢神经系统神经元的保护和再生等多种生理功能[2]，有效抑制胰高血糖素分泌，增加β 细胞数量，改善胰岛素抵抗，促进胰岛素分泌，调节血糖，改善肾脏功能，预防肾衰竭[3-5]。 该研究选取2017 年11月—2019 年12 月于昆明医科大学第二附属医院内分泌科住院， 使用GLP-1 并参与随访的2 型糖尿病早期肾病患者30 例， 观察并分析了GLP-1 类似物在该30例2 型糖尿病早期肾病患者中的疗效及肾脏保护作用，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取内分泌科住院的使用GLP-1 并参与随访的2型糖尿病早期肾病患者30 例。 其中男性22 例，女性8例；年龄 33～68 岁，平均（49.4±9.0）岁；2 型糖尿病病程为（94.48±56.80）个月。 DKD 早期，尿白蛋白/肌酐（MA/Cr）30～300 mg/g。 该研究已通过昆明医科大学第二附属医院伦理委员会审核批准，且患者及家属知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般资料采集 收集符合条件患者的性别、年龄、身高、体重、腰围、臀围、糖尿病病程、糖化血红蛋白、血脂、尿微量白蛋白/尿肌酐、肾功等常规指标，计算体重指数（BMI），胰岛 β 细胞功能指数（homeostasis model assessment of beta cell, HOMA-β）， 胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR）。 BMI 公式：BMI=体重 （kg）/身高2（m2）。HOMA -β 公 式 ：HOMA -β =20 ×[FINS (IU/mL)]/[FPG(mmol/L)－3.5](%)。 正常个体的 HOMA-β 指数 100%。 糖尿病人群中，HOMA-β 指数会因疾病进程不同而偏离正常值，胰岛β 细胞功能降低则其数值降低，功能增强则其数值升高。HOMA-IR 公式：HOMA-IR=[FPG(mmol/L)×[FINS (mIU/L)]/22.5，正常值小于 2.6。 胰岛素抵抗指数＞2.6 提示胰岛素抵抗的发生。 胰岛素敏感指数（insulin action index, IAI）计算公式为 1/[FPG(mmol/L)×FINS (mIU/L)]，胰岛素敏感指数下降表示胰岛素抵抗增强，其增高表示胰岛素抵抗减弱。

1.2.2 常规检查 所有受试者均常规测量晨起空腹时的身高、体重（分别以 cm、kg 为单位），血压（mmHg）、体重指数（BMI）=体重/身高2（kg/m2），精确到小数点后两位。方法： 测量身高、 体重时要求所有研究对象晨起后空腹、脱鞋脱帽，穿质量轻薄的贴身衣物，须使用经过矫正的同一身高体重测量仪器。

1.2.3 实验室相关检查 收集受试者空腹静脉血5 mL及餐后2 h 静脉血5 mL 静置使其凝固后用离心机离心5 min(转速3 000 r/min)，获得上清液，放置于灭菌的玻璃瓶中， 冰冻于昆明医科大学第二附属医院核医学科冰箱，温度为-30℃。空腹抽血前均应禁食8 h,禁止饮用或输注含糖液体4 h。 采用全自动生化分析仪进行血脂、肾功能、HbA1c 等相关指标检测，采用葡萄糖酶法经自动生化仪检测FPG、FIN 及FCP 水平。

1.2.4 治疗方法 患者采用皮下注射利拉鲁肽注射液（国药准字 J20160037）， 初始剂量为 0.6 mg/d， 至少 1周后，若无明显严重不良反应，剂量增至1.2 mg/d。为改善降糖效果，部分患者至少1 周后可将剂量增至1.8 mg/d。连续治疗6 个月， 并记录治疗过程中不良反应的发生情况。

1.3 观察指标

观察治疗前和治疗6 个月后患者的体重， 体质指数（BMI），腰围，臀围，糖代谢相关指标[空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、餐后 2 h 血糖(2-hour postprandial blood glucose, 2 hPG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemog lobin A1C, HbA1c)]， 脂代谢相关指标 [总胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)]， 胰岛 β 细胞功能相关指标 [空腹C 肽(fasting plasma C-peptide, FCP)、餐后 2 hC 肽(2-hour postprandial C-peptide,2 hC)、空腹胰岛素(fasting plasma insulin,FINS)、餐后 2 h 胰岛素(2-hour postprandial C-peptide, 2 hINS)、胰岛 β 细胞功能指数(HOMA-β)、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、胰岛素敏感指数（IAI）]，肾功能相关指标[尿微量白蛋白（albumin, ALB）、尿液肌酐（urine creatinine, UCr）、尿白蛋白/肌酐（MA/Cr）、血肌酐（serum creatinine, SCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、尿酸（uric acid, UA）]变化情况。

1.4 统计方法

采用SPSS 17.0 统计学软件进行数据分析。 计量资料采用（）表示，治疗前后相关数据比较采用配对t检验；两组间连续变量相关性分析采用Pearson 法。 P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后体重、BMI、腰围，臀围变化

治疗后腰围较治疗前降低，差异有统计学意义(P＜0.05)，体重、BMI、臀围治疗前后差异无统计学意义(P＞0.05)。 见表 1。

表1 治疗前后体重、BMI、腰围，臀围水平变化比较（）

表1 治疗前后体重、BMI、腰围，臀围水平变化比较（）

相关指标 治疗前 治疗后 t 值 P 值体重（kg）BMI(kg/m2)腰围(cm)臀围(cm)83.19±9.87 29.69±4.79 104.85±14.36 102.6±6.08 80.54±11.49 28.70±4.96 103.15±14.02 101.8±6.74 1.925 1.967 2.444 1.391 0.078 0.073 0.031 0.189

2.2 治疗前后糖代谢相关指标及胰岛功能相关指标变化

治疗后 2 hPG、HbA1c、HOMA-IR 较治疗前降低，HOMA-β 较治疗前升高，差异有统计学意义(P＜0.05)，FPG、FCP、2 hC、FINS、2hINS、IAI 治疗前后差异无统计学意义(P＞0.05)。 见表 2。

表2 治疗前后糖代谢及胰岛功能相关指标变化比较（）

表2 治疗前后糖代谢及胰岛功能相关指标变化比较（）

相关指标 治疗前 治疗后 t 值 P 值FPG （mmol /L）2 hPG（mmol /L）HbA1c（%）FCP (μg/L)2 hC(μg/L)FINS(μIU/mL)2 hINS(μIU/mL)HOMA-β (%)HOMA-IR IAI 8.21±2.98 16.25±5.46 8.68±1.88 2.76±1.12 4.75±2.33 13.46±8.59 29.85±20.58 49.72±39.60 6.07±4.61 0.01±0.01 6.78±1.04 9.46±1.79 7.11±0.57 2.49±1.16 5.02±2.42 12.88±6.71 30.33±19.55 91.88±58.49 3.77±2.02 0.02±0.01 2.055 5.904 4.402 1.145-0.779 0.533-0.281-3.884 2.669-0.047 0.051＜0.001＜0.001 0.269 0.447 0.601 0.783 0.001 0.017 0.963

2.3 治疗前后脂代谢相关指标变化

治疗后TC、TG 较治疗前降低， 差异有统计学意义(P＜0.05)， HDL-C、LDL-C 治疗前后差异无统计学意义(P＞0.05)。 见表 3。

表 3 治疗前后 TC、TG、HDL-C、LDL-C 水平变化比较[（），mmol/L]

表 3 治疗前后 TC、TG、HDL-C、LDL-C 水平变化比较[（），mmol/L]

相关指标 治疗前TC TG HDL-C 5.15±1.2 3.32±1.7 1.14±0.3 治疗后 t 值 P 值LDL-C 392 2.99±0.86 4.49±0.82 2.69±1.28 1.10±0.22 2.69±0.63 2.583 2.928 0.798 1.285 0.019 0.009 0.436 0.216

2.4 治疗前后肾功能相关指标变化

治疗后 ALB、MA/Cr、UA 较治疗前降低， 差异有统计学意义(P＜0.05)，尿 Cr、血 Cr、BUN 治疗前后差异无统计学意义(P＞0.05)。 见表 4。

表4 治疗前后肾功能相关指标变化比较（）

表4 治疗前后肾功能相关指标变化比较（）

相关指标 治疗前 治疗后 t 值 P 值ALB (mg/L)UCr (g/L)MA/Cr (mg/g)SCr (g/L)BUN（mmol/L）UA (umol/L)6.76±6.59 6.98±3.34 113.73±131.37 65.23±8.08 5.36±1.77 423.08±94.58 5.43±4.96 7.02±3.53 102.40±114.78 64.38±10.77 5.01±2.53 414.00±95.84 2.902-0.287 2.439 0.958 1.428 5.375 0.013 0.779 0.031 0.357 0.179＜0.001

2.5 治疗前后各代谢指标与肾功能相关指标Pearson 相关性分析

①HbA1c 与 MA/Cr 呈 负 相 关 性 （r=-0.421,P ＜0.05）。 HOMA-β、TG、TC、UA 与 MA/Cr 呈正相关性（r=0.777,P＜0.05；r=0.757,P＜0.05；r=0.470,P＜0.05；r=0.443,P＜0.05）。

②HbA1c 与 ALB 呈负相关性 （r=-0.433,P＜0.05）。HOMA-β、TG、TC、UA 与 ALB 呈正相关性 （r=0.723,P＜0.05；r=0.756,P＜0.05；r=0.493,P＜0.05；r=0.374,P＜0.05）。

3 讨论

DKD 患者蛋白尿的起始原因是内皮细胞功能紊乱（微血管病变）、 肾小球基底膜增厚与胶原聚集导致滤过成分缺乏选择性，继而出现蛋白尿。 肾小球滤过屏障的最后一层是足细胞，足细胞减少可导致蛋白尿。 高糖通过直接作用或者通过氧化应激引起足细胞功能异常，破坏足细胞的结构完整性和可塑性[1]。 在该研究中观察到利拉鲁肽能有效地降低血糖， 这是GLP-1 类似物的肾脏保护作用可能机制之一。

脂蛋白代谢异常亦引起糖尿病肾病,甘油三脂和胆固醇过多导致肾脏纤维化[6]。 GLP-1 类似物可以使餐后乳糜颗粒合成减少，甘油三酯吸收减少；使餐后的胰岛素分泌增加，胰高血糖素释放减少，从而抑制脂肪组织的分解[1,7]。在研究中观察到利拉鲁肽组TC、TG 降低，相关性分析提示患者MA/Cr 及ALB 的改善与TG、TC 的下降呈正相关。

肾小球足细胞表达的胰岛素受体是胰岛素的主要靶细胞，在胰岛素的刺激下，足细胞对葡萄糖的摄取增加。 胰岛抵抗和胰岛受体功能缺陷导致尿蛋白和肾小球滤过率增高，基膜的基质物质积聚而增厚，进一步促进足细胞凋亡[1]。 GLP-1 类似物减轻了葡萄糖和脂肪酸诱导的内质网应激，并减少了促炎细胞因子的表达，进而减少了β 细胞的凋亡，增强胰岛功能[8]。 我们观察到利拉鲁肽能有效地改善患者的HOMA-β 指数，这也是GLP-1 类似物保护肾脏的可能机制之一。

GLP-1 类似物除了通过降糖、 调脂及改善胰岛功能得到肾脏获益外， 还可能通过以下机制改善肾脏功能：①通过抑制近端小管钠的重吸收,减轻了肾小球高滤过,减少尿蛋白及尿白蛋白[6]；通过抑制钠的重吸收，起到利尿、降压作用，进而保护肾脏[9]。 ②通过降低C 反应蛋白的水平，减少巨噬细胞对肾小球的浸润，改善氧化应激和抗炎来保护肾脏。 ③通过阻断肾素-血管紧张素系统 （ras renin angiotensin, RAS）, 降低 RAS 系统的物质成分水平,延缓蛋白型糖尿病肾病患者的肾脏疾病进展[10]。④使受损的肾小管-肾小球反馈平衡恢复，降低肾小球传入小动脉阻力，使肾小球压力减小，以发生肾脏保护性改变[11]。 ⑤直接作用于肾脏上的相应受体，起到肾脏保护作用。 有研究报告[12]，在大鼠在致密斑的传入动脉及产生肾素的细胞中发现GLP-1 的受体；此外，人mRNA 表达及免疫染色表明GLP-1 的受体可能存在于肾皮质及肾动脉壁。

该研究为2 型糖尿病肾脏疾病患者治疗的药物选择提供了一定的依据。然而，该研究仅对GLP-1 类似物治疗过程中的一些现象进行了一些观察和总结，为GLP-1 类似物对DKD 的保护机制提供了一定的思想和方向， 但其具体机制还需后期大样本临床数据的研究，进一步探索和验证。