甲状旁腺癌32例临床特征及预后分析

杨月，杨军平，王守俊

(郑州大学第一附属医院 a.内分泌科；b.放疗科，河南 郑州 450052)

甲状旁腺癌(parathyroid carcinoma，PC)是一种罕见的内分泌恶性肿瘤，占所有癌症的0.005%，总体年发病率每百万人口不到1例[1-2]。有文献报道近年来PC的发病率明显增高，在20世纪末的10 a间增长了60%，由3.58/10 000 000增加到5.73/10 000 000[2]。PC起病隐匿，常与良性甲状旁腺腺瘤(parathyroid adenoma，PA)难以区分，临床上PC的误诊、误治时常发生，往往只能依靠组织病理学活检确诊，但是病理学活检在区分良、恶性病灶上存在一定的难度，也会给患者带来身体上的创伤以及经济上的负担[3-6]。PC主要临床表现为中至重度高钙血症、肾结石、骨质疏松、便秘、腹痛、消化性溃疡和胰腺炎等[7-9]。有研究表明大部分PC患者会出现原发性甲状旁腺功能亢进，如高甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)血症和高钙血症等，难以控制的高钙血症可能是PC患者预后差的重要原因之一[5，10-11]。PC发病率极低，其绝大部分相关研究是病例个案报道或小样本病例对照分析，PC临床特征及预后影响因素仍不明确，需进一步深入探讨[3，5-6]。本文通过收集32例PC患者和90例PA患者的临床资料，分析PC的临床特点及预后影响因素，可为临床诊治提供思路，减少误诊误治的发生，达到改善PC患者预后的目的。

1 资料与方法

1.1 收集PC及PA患者的临床资料选取2013年7月至2020年1月郑州大学第一附属医院收治的32例PC患者作为观察组，即PC组，选取同时期收治的90例PA患者作为对照组，即PA组。临床资料包括性别、年龄、病灶位置、病灶最大径和血钙、血磷、血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血清PTH水平、病灶Ki-67指数、疾病进展及死亡情况。PC组纳入标准为既往无颈部手术史，在郑州大学第一附属医院行手术治疗并且符合以下任一项即可纳入本研究：(1)显微镜下所见被膜及周围组织受侵犯并且组织病理有细胞呈小梁状排列、厚的纤维小梁、核分裂像、被膜或者血管侵犯、和/或者淋巴结侵犯等发现；(2)局部侵犯性肿瘤；(3)发生远处转移；(4)最初诊断为良性，随访过程中出现局部复发或者淋巴结/远处转移。PC组排除标准：(1)无明确病理诊断或者虽有病理诊断但不符合以上诊断标准；(2)既往有严重的心脑血管疾病及经治疗控制不佳的免疫系统、呼吸系统、血液系统、内分泌系统疾病等重大躯体疾病。PA组纳入标准：(1)术后病理组织学确诊为PA；(2)首诊为甲状旁腺疾病，既往无颈部手术史。PA组排除标准：(1)既往有严重的心脑血管疾病及经治疗控制不佳的免疫系统、呼吸系统、血液系统、内分泌系统疾病等重大躯体疾病；(2)肾衰竭引发的继发性甲状旁腺增生；(3)家族性甲状旁腺腺瘤；(4)随访失访。本文采用了Shaha等人提出的TNM分期[12]。评价预后指标为无进展生存时间(从确诊后到出现肿瘤进展或死亡的时间)和总生存时间(从确诊后开始到因任何原因死亡的时间)。对患者采用信件、门诊复查及电话等方式进行随访，随访日期截至2020年8月，随访内容包括患者生存情况以及复发、转移等相关临床资料。

1.2 统计学方法使用SPSS 22.0软件进行统计分析。采用卡方检验比较计数资料的组间差异，计量资料以中位数和四分位数M(P25，P75)表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。使用Kaplan-Meier方法绘制32例PC患者的生存曲线。采用单因素Cox回归模型分析年龄、性别、肿瘤大小、局部严重侵犯(侵犯中央区的气管、食管等)、淋巴结转移和远处转移情况，血磷、血清ALP水平及病灶Ki-67指数等因素对PC患者预后的影响。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PC组的临床特征在32例PC患者中，男13例，女19例，年龄17～77岁，平均48岁。所有PC患者均无甲状旁腺癌家族史，其中22例(68.75%)PC患者的病灶大于或等于3 cm；21例(65.63%)PC患者血钙水平高于3.00 mmol·L-1；17例(53.13%)PC患者血清ALP大于285 U·L-1；25例(78.13%)PC患者血清PTH水平超过正常上限3～10倍及以上，PTH正常范围为15～65 pg·L-1；24例(75.00%)PC患者Ki-67指数大于或等于5%。

2.2 PC组与PA组临床特征的比较PC组病灶最大径、血钙、血清ALP、血清PTH水平及Ki-67指数均高于PA组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组在性别、年龄、病灶位置、血磷方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 甲状旁腺癌组和甲状旁腺瘤组临床特征的比较

2.3 32例PC患者的预后情况32例PC患者的中位随访时间为32.5个月，在随访期间，7例发生疾病进展，4例死亡；其5 a的PFS率为62.60%，5 a OS率为83.30%。见图1及图2。

图1 PC组的无进展生存率

图2 PC组的总生存率

2.4 影响PC患者预后的因素PC患者若处于T4期，其疾病进展风险相对T1～T3期增高7.292倍(HR=7.292，95% CI：1.613～32.963，P=0.003)，死亡风险增高12.596倍(HR=12.596，95% CI：1.302～122.832，P=0.005)。见表2、表3、图3及图4。PC患者若处于M1期，其疾病进展风险相对M0期增高4.921倍(HR=4.921，95% CI：1.060～22.846，P=0.026 ，死亡风险增高9.398倍(HR=9.398，95% CI：0.971～90.972，P=0.019 。见表2、表3、图5及图6。

表2 甲状旁腺癌患者无进展生存时间的单因素COX分析

表3 甲状旁腺癌患者的总生存时间的单因素COX分析

图3 T4期对甲状旁腺癌患者的无进展生存率的影响

图4 T4期对甲状旁腺癌患者的总生存率的影响

图5 M1期对甲状旁腺癌患者的无进展生存率的影响

图6 M1期对甲状旁腺癌患者的总生存率的影响

3 讨论

PC是一种罕见的肿瘤，起病隐匿，诊断困难，误诊误治时有发生[3，5-6]。病灶处浸润性生长及转移是诊断PC最可靠的证据，临床常依靠组织病理学活检确诊，该诊断方法特异性高，但敏感性低，故在病理学上区分PC和PA困难重重，特别是病灶处未见浸润性生长及转移的情况，50%的PC患者在病理诊断为良性后出现转移[3，12]。因而，比较PC与PA的临床特征可为临床诊疗提供思路，减少误诊的发生。

本研究发现，与PA患者比较，PC患者的病灶最大径较大，血清PTH、Ca、ALP的水平较高，病灶Ki-67指数较高。因此当患者病灶较大，血钙、ALP、PTH等水平升高及Ki-67高表达时，需警惕PC可能。此研究结论与很多相关文献报道[7，12-14]一致。Shulte等学者认为，相对PA来说，PC患者的肿块更大(77.6%～80% PC患者肿块大于3 cm)且血钙更高(85.3% PC患者的血钙高于3 mmol·L-1)，当患者肿块小于3 cm同时血钙又低于3 mmol·L-1时可排除99.8%的PC[3]。Bae等学者发现甲状旁腺的肿块大小与血清ALP水平可以作为协助临床诊断PC的重要指标[7]。有文献报道PC患者的血清PTH水平通常超过正常上限3～10倍，而PA患者的PTH仅轻度升高[13]；有研究报道显示血清PTH水平高于正常上限10倍或以上，可以预测84%的PC[14]。

Ki-67是一种与细胞增殖相关的核蛋白，与核糖体RNA转录相关。除G0期外，在细胞周期的G1，S，G2和M期均有表达。Ki-67指数常用于恶性肿瘤病理诊断或预后的评判[15-16]。本研究32例PC患者中，24例Ki-67>5%，15例Ki-67>10%，与PA相比，PC具有更高的增殖活性。有文献报道在甲状旁腺肿瘤中，Ki-67>5%提示PC可能(敏感性10%～80%，准确性95%以上)，但在具体应用时仍需要结合其他指标综合判断[16-17]。

PC首选手术治疗，但若肿瘤局部严重侵犯，与气管、食管肌层等组织粘连，往往很难完整地切除肿瘤病灶，术后易复发[5，18]。国内外大量研究表明手术能否完整切除肿瘤病灶是影响PC预后的关键因素之一[3，5]。本研究也发现肿瘤局部严重侵犯患者无进展生存时间及总生存时间缩短，是影响PC预后的危险因素。因而，只有早期发现肿瘤并在初次手术时根治性切除病灶才能使患者预后得到改善[3，6，19]。

虽有小样本病例对照分析对影响PC的预后相关因素的探讨，但未形成定论[14，20-27]。部分学者认为性别、病灶大小、手术切缘阳性、淋巴结阳性以及远处转移预示预后不良[20-23]。另有学者认为性别、肿瘤大小、淋巴结阳性与预后无明显相关性[14，24-27]。本研究发现肿瘤局部严重侵犯或远处转移是影响PC患者预后的重要因素，同时也发现淋巴结转移及高Ki-67表达水平等因素与患者的预后存在正相关，但无统计学意义，可能与样本量小有关，因此仍需进一步扩大样本量，深入探讨影响PC预后的相关因素。

综上，当患者甲状旁腺区的病灶较大，血钙、血清ALP、血清PTH等水平升高及Ki-67指数较高时，需警惕PC可能。肿瘤局部严重侵犯或远处转移的甲状旁腺癌患者预后较差，此结论仍需大样本量临床研究进一步验证。