曲妥珠单抗联合TP化疗对HER2阳性乳腺癌的疗效

李蒙蒙，周晓艳

(河南科技大学第一附属医院 肿瘤内科，河南 洛阳 471003)

乳腺癌为女性常见恶性肿瘤，在美国等西方国家发病率居女性恶性肿瘤首位，近年来我国女性乳腺癌发生率呈逐渐上升趋势，严重危及患者生命安全[1]。表皮生长因子受体(HER)是酪氨酸激酶受体超家族成员，属于细胞生长、分化及存活重要调控因子[2]。据报道，乳腺癌患者中约25%人表皮生长因子受体2(HER2)呈现为阳性，HER2为原癌基因HER2/neu编码跨膜蛋白，于肿瘤细胞中过度表达，可促进肿瘤细胞过度增殖、浸润，造成术后转移、复发，同时对内分泌治疗易产生耐药性，导致常规治疗受益欠佳[3]。曲妥珠单抗(trastuzumab)是针对HER2膜外部分的人源化单克隆抗体，通过抑制HER2蛋白表达，进而抑制肿瘤细胞增殖。本研究选取130例HER2阳性乳腺癌患者作为研究对象，探讨曲妥珠单抗联合TP化疗的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年3月至2019年10月河南科技大学第一附属医院收治的130例HER2阳性乳腺癌患者作为研究对象，采用随机数字表法分为研究组与常规组，各65例。常规组年龄38～72岁，平均(55.89±6.51)岁；临床分期Ⅱ期44例、Ⅲ期21例；病理类型为小叶癌10例、导管癌51例、其他4例。研究组年龄37～73岁，平均(55.08±7.13)岁；临床分期Ⅱ期42例、Ⅲ期23例；病理类型为小叶癌13例、导管癌49例、其他3例。两组年龄、临床分期、病理类型比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究经河南科技大学第一附属医院医学伦理委员会批准。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①经病理检查确诊为乳腺癌；②经免疫组织学检查HER2阳性；③预计生存期>6个月；④签署同意书。(2)排除标准：①精神障碍性疾病；②合并其他恶性肿瘤；③非首次化疗；④血液、免疫系统疾病；⑤合并严重肝、肾功能损伤影响药物代谢者；⑥对本研究药物过敏者。

1.3 方法

1.3.1治疗方法 两组均给予保肝、护胃、止吐、维持水电解质平衡等基础治疗。(1)常规组采用多西他赛(辰欣药业股份有限公司，国药准字H20093647)与卡铂(山东睿鹰制药集团有限公司，国药准字：H20084068)方案化疗，第1天静脉滴注多西他赛75 mg·m-2、卡铂300 mg·m-2，3周为1个周期，持续治疗4个周期。(2)研究组于常规组基础上采用曲妥珠单抗[Roche Pharma (Schweiz)Ltd.，国药准字S20160056]治疗，静脉滴注，首剂量8 mg·kg-1，后调整剂量为6 mg·kg-1，每周1次，3周为1个周期，持续治疗4个周期。

1.3.2检测方法 于治疗前、治疗4个周期后抽取患者空腹静脉血5 mL，离心分离10 min(3 500 r·min-1，半径8 cm)，取上清液，采用酶联反应吸附测定法检测血清HER2/neu、癌胚抗原(CEA)水平，试剂盒购自深圳晶美生物公司，由检验科医生依照仪器、试剂盒说明书完成操作。

1.4 疗效评估标准依照世界卫生组织(WHO)制订的实体瘤评定标准[4]评估疗效，完全缓解(CR)：肿瘤完全消失，未出现新肿瘤，且维持>4周；部分缓解(PR)：肿瘤体积缩小≥50%，且维持>4周；稳定(SD)：肿瘤体积缩小<50%或增大<25%；进展(PD)：肿瘤体积增大≥25%或存在新肿瘤。将CR、PR、SD计为疾病控制并计算疾病控制率(DCR)。

1.5 观察指标(1)比较两组DCR。(2)比较两组治疗前后血清HER2/neu、CEA水平。(3)比较两组乳腺癌患者生存质量量表(FACT-B)评分[5]。FACT-B分值范围0～144分，得分越低，生存质量越差。(4)两组不良反应，包括恶心呕吐、皮疹、瘙痒、关节痛、肝肾功能损害。

2 结果

2.1 DCR研究组CR 10例、PR 17例、SD 23例、PD 15例，常规组CR 4例、PR 10例、SD 22例、PD 29例，研究组DCR76.92%(50/65)，高于常规组55.38%(36/65)，差异有统计学意义(χ2=6.734，P=0.010)。

2.2 HER2/neu、CEA水平治疗前，两组HER2/neu、CEA水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4个周期后，研究组HER2/neu、CEA水平低于常规组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后HER2/neu、CEA水平 比较

2.3 FACT-B评分治疗前，两组FACT-B评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4个周期后，研究组FACT-B评分高于常规组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后FACT-B评分比较分)

2.4 不良反应两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组不良反应比较[n(%)]

3 讨论

乳腺癌发病早期多无特异性症状，多数患者确诊时已进入进展期，疾病治疗难度较大，尤其是HER2阳性乳腺癌患者，癌细胞增殖活性更强，远处转移、局部浸润风险较大，选择适当治疗方式抑制肿瘤生长，对延长患者生存周期，提高其生存质量至关重要。

TP化疗为临床治疗乳腺癌常用手段，可有效促进肿瘤细胞凋亡，但尹子毅等[6]研究指出，TP方案治疗HER2阳性乳腺癌患者有效率仅54.2%，而在此基础上联合曲妥珠单抗治疗有效率达82.86%。曲妥珠单抗是1998年由美国食品药品监督管理局审批的第一个用于治疗HER2阳性乳腺癌患者的人源化单克隆抗体[7]。近年来，临床上已批准将曲妥珠单抗与紫杉醇(paclitaxel)联合作为HER2过表达乳腺癌患者的一线治疗方案，能延长患者总生存时间。鉴于此，本研究在TP化疗基础上加用将曲妥珠单抗，结果显示，研究组DCR高于常规组，与上述研究结果相似。分析在于，曲妥珠单抗可特异性同HER2受体胞外段结合，有效阻断其同源二聚体，促进肿瘤细胞凋亡，还可阻断由HER2介导的信号通路，致使肿瘤细胞停滞于G1期，有效抑制其增殖。于TP化疗基础上加用曲妥珠单抗，可有效抑制肿瘤细胞增殖，提高乳腺癌DCR。相关研究指出，HER2/neu介导肿瘤细胞耐药，可反映疾病治疗效果，为独立评价疗效的预后因子[8]。CEA为乳腺癌血清肿瘤标志物，CEA水平上升程度决定肿瘤转移、侵袭能力[9]。由本研究结果可知，治疗4个周期后研究组HER2/neu、CEA水平低于常规组，可见，曲妥珠单抗联合TP化疗可降低HER2阳性乳腺癌患者HER2/neu、CEA水平。此外，本研究还发现，治疗4个周期后研究组FACT-B评分高于常规组，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义，表明上述化疗方案可改善HER2阳性乳腺癌患者生存质量，并不会明显增加药物不良反应，提示该方案具有一定用药安全性。

综上所述，曲妥珠单抗联合TP化疗可提高HER2阳性乳腺癌患者DCR，降低其HER2/neu、CEA水平，改善其生存质量，且不会明显增加药物不良反应。