布南色林联合天智颗粒治疗慢性精神分裂症认知功能障碍的对照研究

刘璐

新乡医学院第二附属医院药学部，河南新乡453002

精神分裂症作为精神科常见的慢性疾病，具有致残率高、难治愈的特点。已有研究表明，精神分裂症多与遗传、神经发育、心理应激，以及社会因素有关，但具体发病机制尚不完全清楚。精神分裂症患者除表现出阳性和阴性症状外，有些患者还出现认知功能障碍，其中包括注意、执行、工作记忆、情节记忆、抽象概括等功能出现障碍。关于精神分裂症患者认知功能障碍症状的改善，一直是疾病治疗的重要目标之一[1]。传统的抗精神病药因锥体外系不良反应，逐渐被新型抗精神病药所替代，而新型抗精神病药中的布南色林对5-HT2受体和D2受体有高度的选择拮抗性，对D1、H1和M1受体选择性较弱。研究发现，布南色林对精神分裂症患者阳性和阴性症状有很好的改善作用[2-3]，还可以很好的改善患者的认知功能[4]。有研究表明，天智颗粒可以有效改善肝阳上亢所引起的智能减退、烦躁易怒、失眠等症状[5]。现临床中关于两类药联合改善精神分裂症患者认知功能的随机对照研究较少，因此本研究旨在探讨两种药物联合使用后精神分裂症认知功能的改善程度。

1 资料与方法

1.1 入选标准和排除方法

1)入选标准:①经2 名副主任医师及以上职称的医师根据中西医诊断标准诊断(西医诊断符合国际疾病分类第10 版(ICD-10)精神分裂症诊断标准，中医诊断符合《精神分裂症中西医结合辩证分型标准》中阴虚火旺型精神分裂症诊断);②初中及以上文化程度;③年龄25～65 周岁;④病程＞5 a;⑤治疗期间不使用其他的抗精神病药物;⑥入组前2 周内未服用过抗精神病药物及其他影响认知功能的药物，6 mon 内未做过电痉挛治疗或改良电痉挛治疗。

2)排除标准:①患者为其他疾病引起的认知功能障碍;②伴有躯体疾病者(如心、脑血管等重要器官器质性疾病);③存在吸毒、酗酒以及药物滥用史;④特殊人群(哺乳、怀孕期妇女，肝肾功能不全者，视听觉障碍者，对布南色林和天智颗粒过敏者或有严重的锥体外系反应者);⑤治疗期间存在冲动、不合作和自杀倾向者;⑥使用苯海索者。

3)正常组自我院后勤工作人员中招募，入选和排除标准:①无痴呆、脑损伤和其他可能影响认知功能的疾病;②无可能影响认知功能的药物。

1.2 一般资料

60 例精神分裂症患者均来自某院2018 年6月至7 月收治的住院患者，随机分为布南色林单用组(简称“单用组”)和布南色林联用天智颗粒组(简称“联用组”)各30 例。单用组，布南色林的平均日剂量(13.00±3.87) mg/d，年龄33～64 岁，平均(48.43±10.28)岁，男女比例15/15，病程(74.90±14.99) mon，平均受教育(9.60±2.11) a;联用组，布南色林的平均日剂量(12.50±3.71) mg/d，天智颗粒日剂量15 g/d，年龄31～65 岁，平均(48.50±10.66)岁，男女比例14/16，病程(77.10±17.28)mon，平均受教育(9.80±2.32) a。正常组年龄30～63 岁，平均(46.40±13.8)岁，男女比例16/14，平均受教育(9.20±2.44) a。三组之间性别、年龄、文化程度无显著性差异(P＞0.05)，单用组和联用组的病程和布南色林平均日用量均无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。

本研究均获得患者本人或家属签署知情同意书，研究方案经医院伦理委员会批准和审核(备案号20180103)。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法

实验所用布南色林(Sumitomo Dainippon Pharma Co.，Ltd.Suzuka Plant，分包装:住友制药(苏州)有限公司，国药准字J20170045)、联合天智颗粒(仲景宛西制药股份有限公司，国药准字Z20040041)均来自新乡医学院第二附属医院，布南色林初始剂量8 mg/d，用药1 周后根据病情调整至维持剂量8～16 mg/d，最大不超过24 mg/d，天智颗粒剂量为15 g/d，观察时间为8 周。

1.3.2 评定方法

所有入组患者在治疗前进行人口资料学统计，精神分裂症阳性和阴性症状量表(PANSS)评分、威斯康星卡片分类测验(WCST)和数学广度测验(DST)分别于治疗前、治疗后4 周末、8 周末进行。此评分由经过系统培训的心理测验室中级以上职称人员负责。除治疗前外，每项测验完成时间点设置为相应节点前后3 d 内。

1.3.3 检验方法

分别于治疗前、治疗4 周后、治疗8 周后等时间点的清晨，患者必须空腹，由统一专业人员进行静脉取血，室温静置30 min，离心机3 000 r/min 离心10 min，取上层血清分装于-80 ℃保存。待所有患者血清样本收集完备后，统一采用酶联免疫吸附法进行测定脑源性神经营养因子(BDNF)，试剂盒购自美国Gene Tex 公司。

1.3.4 统计方法

对研究得出数据采用SPSS 24.0 行统计分析，计数资料采用χ2检验;计量资料采用表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验，P＜0.05 表示结果有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后PANSS 各项评分比较

治疗前单用组和联用组PANSS 各项评分组间无明显差异(P＞0.05);治疗4 周后、治疗8 周后，组内PANSS 各项评分均低于治疗前(P＜0.05)，并且治疗8 周后PANSS 各项评分较治疗4 周后低(P＜0.05)，见表1。

2.2 单用组和联用组患者治疗后DST 比较

治疗前单用组和联用组与正常组比较，DST 中正背、倒背和总分均较低(P＜0.05);治疗4 周后与同组治疗前比较，正背、倒背和总分均有明显提高(P＜0.05);治疗8 周后较同组治疗4 周后正背、倒背和总分均有明显提高(P＜0.05);联用组在治疗8周后DST 各项评分有明显改善(P＜0.05)。见表2。

2.3 单用组和联用组患者治疗前后WCST 比较

治疗前单用组和联用组患者与正常组比较，总应答数、错误应答数均较高(P＜0.05)，而正确应答数、完成分类数均较低(P＜0.05);治疗4 周后与同组治疗前比较，总应答数没有明显变化，正确应答数、完成分类数均增加(P＜0.05)，错误应答数均较低(P＜0.05);治疗8 周后较同组治疗4 周后正确应答数、完成分类数、错误应答数均有明显改善(P＜0.05)，联用组较单组仅在治疗8 周后正确应答数有明显改善(P＜0.05)。见表3。

2.4 单用组和联用组患者治疗前后血清BDNF 水平变化

治疗前血清BDNF 水平，单用组和联用组较正常组低(P＜0.05)，而治疗4 周后较各自治疗前升高(P＜0.05)，治疗8 周后联用组较单用组升高(P＜0.05)。见表4。

表1 两组治疗前后PANSS 各项评分比较（）

表1 两组治疗前后PANSS 各项评分比较（）

*与治疗前比较，P＜0.05;**与治疗4 周比较，P＜0.05。

表2 数字广度治疗前后评分比较（）

表2 数字广度治疗前后评分比较（）

*与治疗前比较，P＜0.05;**与治疗4 周比较，P＜0.05;＃与正常组比较，P＜0.05;△与单用组比较，P＜0.05。

表3 威斯康星卡片分类测验治疗前后比较（）

表3 威斯康星卡片分类测验治疗前后比较（）

*与治疗前比较，P＜0.05;**与治疗4 周比较，P＜0.05;＃与正常组比较，P＜0.05;△与单用组比较，P＜0.05。

表4 两组治疗前后血清中BDNF 水平变化（单位：μg·L-1）

3 讨论

精神分裂患者的认知功能，其损害程度与时间呈正相关，但有研究发现认知功能损害可能在患者具有其他临床症状之前就已经开始了[6-8]，并贯穿于疾病的全过程[9]。中医学认为精神分裂症属于癫症，还涉及狂、呆二症，更细分为阴虚火旺型、肝郁脾虚型等亚型[10]。阴虚火旺型精神分裂症患者主要表现为思维联想障碍、孤独退缩、舌红无苔和脉细数等症状[11]。天智颗粒主要用于肝阳上亢所致的智能减退、思维迟缓、理解多误等症状的治疗，适应证与阴虚火旺型精神分裂症的临床表现相似。因此，本研究着重探讨新型抗精神病药布南色林联合天智颗粒对该疾病的认知功能障碍改善情况。

布南色林除对D2和5-HT2A受体有拮抗作用外[12]，还对D3受体高度拮抗，因此布南色林可能有认知改善作用[4]。在对布南色林和利培酮的一项对照研究中发现，接受布南色林或利培酮治疗8 周后的两组患者，阳性和阴性症状均有明显改善[2-3]，本研究也发现在使用布南色林4 周、8 周，PANSS 各项评分均较治疗前明显改善。另一项对急性精神分裂症患者的研究发现，布南色林有效改善患者的认知功能和社会功能，其中包括语言流畅性和执行功能的改善[13]。本研究在药物治疗前采用WCST 和DST 对慢性精神分裂症患者的认知功能进行评定发现，其与正常组比较存在抽象概括能力、信息提取能力和工作记忆能力等功能障碍。在接受布南色林治疗4 周和8 周后，较治疗前数字广度测验中的各项评分均有明显增加，进一步说明布南色林可有效改善此类患者的工作记忆能力。威斯康星卡片分类测验显示，布南色林治疗4 周和8 周后，其正确应答数明显升高，错误应答数明显降低，这也说明布南色林可有效改善慢性精神分裂患者抽象概括能力、信息提取能力和工作记忆能力。

天智颗粒以天麻钩藤饮为基础，添加槐花而成的中成药[14]，更有攻补兼施、平肝潜阳的功效。王巍等[15]发现动物实验中天智颗粒可延缓脑损伤大鼠脑内乙酰胆碱水平降低的趋势，并对胆碱能神经系统有一定保护作用。另外武胜涛[16]等对94 例血管性痴呆研究发现，天智颗粒可有效改善此类患者的运动能力、语言能力、计算能力和记忆能力。本研究联用组较单用组在治疗8 周后数字广度测验各项评分优于同时间点的单用组，而威斯康星卡片分类测验在4 周和8 周末仅正确应答数较同时间点单用组高，其他均没有明显差异。因此可以说明联用天智颗粒可有效改善患者的工作记忆能力、抽象概括能力、信息提取能力和工作记忆能力。

众多研究[17-18]表明，血清或血浆中BDNF 水平与精神分裂患者认知功能损伤程度存在相关关系，且对认知功能症状的诊断具有一定的价值[19-20]。本研究两组患者在接受药物治疗4 周后，血清中的BNDF 明显高于治疗前，当治疗8 周后，联用组血清中的BDNF 明显高于单用组，这也说明联用天智颗粒较单用布南色林能较好的改善血清中BDNF 水平。

综上所述，布南色林可有效改善慢性精神分裂患者阳性症状、阴性症状和认知功能，联用天智颗粒后有更好的认知功能改善作用。本研究样本量较小，观察时间相对较短，无多中心、大样本长期对照研究的支持，今后需联合多中心，进行相关数据的完善和验证。