1 例进展性卒中患者个体化抗栓药物治疗实践

艾美玲，王国栋，李琴，范国荣，徐超，康雷

1.江西省妇幼保健院，江西 南昌 330008；2.上海交通大学附属第一人民医院，上海 201620

进展性脑卒中是指急性缺血性脑卒中发生6 h 至1 周内经积极临床治疗后，神经功能缺损呈进行性加重或阶梯性加重的一种临床表现，起病急、进展快，严重可危及患者生命，是导致脑梗死死亡率增高的主要原因之一［1］。目前，进展性卒中的指南推荐为早期行静脉溶栓、血管内取栓治疗，药物治疗有抗血小板和抗凝治疗，但国内外尚无统一药物治疗方案。本研究通过临床药师对1 例进展性卒中患者的抗栓药物治疗、药物选择等进行分析和药学监护，以期为该类患者开展规范的临床药学服务提供参考。

1 病例概况

女，52 岁，因“突发言语不利9 d”收入院。入院9 d 前，患者突然出现言语不利，不能表达，但能理解他人语言，第一次就诊于上海交通大学附属第一人民医院急诊科，考虑为脑梗死，随即开始双抗治疗（阿司匹林肠溶片100 mg，1 次/d，硫酸氢氯吡格雷片75 mg，1 次/d）；入院7 d 前，患者言语不利加重，查头颅血管MRI 示：左侧额叶深部急性梗死灶，左侧颈内动脉颅内段信号较弱，左侧大脑中动脉主干及分支血管闭塞。为进一步治疗，以“脑梗死”收入院，既往史：否认高血压、糖尿病等慢性病史，否认吸烟、饮酒史。入院查体：神志清楚，运动性失语，右侧轻度面舌瘫，右上肢肌力5（-），右侧掌颌反射（+），NIHSS 评分1 分。根据阳性体征、临床表现及影像学检查，诊断为急性脑梗死。

2 诊疗经过

入院后完善相关检查，生化、血脂、凝血功能以及肝肾功能等均未见明显异常，继续予阿司匹林肠溶片100 mg/次，1 次/d，氯吡格雷片75 mg/次，1 次/d 抗血小板治疗，同时予他汀类稳定斑块。入院第5 d，患者口齿不清较前加重，右侧鼻唇沟稍浅，伸舌右偏，不完全性运动性失语，四肢肌力5级。结合相关辅助检查结果（表1），考虑脑梗死，左侧颈内动脉重度狭窄累及左侧大脑中动脉。行氯吡格雷基因检测，结果为慢代谢型，停用氯吡格雷，加用那屈肝素钙抗凝、羟乙基淀粉扩容，嘱平卧多饮水，防止低灌注。

入院第6 d，患者家属诉口腔少量渗血一次。颅脑幕上灌注示：左侧大脑半球血流灌注延迟、流速减慢，提示侧支循环。鉴于抗凝联合抗血小板治疗，存在较高出血风险，予注射用奥美拉唑钠（40 mg/次，静脉滴注，1 次/d）保护胃黏膜，预防应激性溃疡，加强对患者出血情况的监测。入院第10 d，患者11时左右诉头痛，伴有非喷射性呕吐胃内容物数次，血压139/82 mm Hg。复查头颅CT，排除颅内出血。考虑为补液扩容所致的高血压脑病，停用羟乙基淀粉，加用甲氧氯普胺注射液止吐，头痛较前缓解。

入院第15 d，无不适主诉，DSA 示左侧颈内动脉起始端重度狭窄、C1 血管纤细、左侧大脑中动脉闭塞、左侧大脑前动脉闭塞，病因考虑血管发育不良。脑梗死诊断明确，责任血管为左侧颈内动脉病变累及左侧大脑中动脉，左侧皮层侧支循环形成慢性代偿在先，急性闭塞后失代偿出现症状，发病机制考虑低灌注。入院第16 d，患者无明显不适，右侧轻度面舌瘫，言语不利好转，四肢肌力5 级，予达比加群酯胶囊（110 mg/次，1 次/d）联合阿司匹林肠溶片（100 mg/次，1 次/d）抗栓治疗，给予出院。

三个月后，门诊复查，患者无明显不适，停用达比加群酯，继续予阿司匹林肠溶片100 mg/次，1次/d 单抗治疗；一年后电话随访，患者无明显不适，未再出现梗死。

表1 入院第5天辅助检查报告

3 讨论

3.1 初始双抗治疗方案分析

患者首次发病13 h 后就诊于院急诊，考虑为“脑梗死”。NIHSS 评分1 分，ABCD2 评分为3 分（言语障碍不伴肢体无力1 分，症状持续时间≥60 min为2 分），初步判定为轻型卒中、复发风险低危，超过溶栓窗，故未予溶栓。依据指南［2-3］，对于未接受静脉溶栓治疗的轻型卒中患者，发病24 h 内应尽早启动双重抗血小板治疗并维持21 d。PIONT研究表明［4］，缺血性卒中发病12 h 内使用阿司匹林联合氯吡格雷并维持90 d，能显著降低缺血性卒中的复发风险，但同时增加出血风险。为评估卒中患者抗血小板药物治疗的出血风险，采用欧洲学者Hilkens 等提出S2TOP-BLEED 量表［5］，该患者的评分为6 分（双抗5 分，亚裔1 分），属于出血风险低危（0～10 分）。故该患者快速启用双抗治疗，以降低患者卒中复发风险，药师认为合理。

3.2 进展期抗凝联合抗血小板治疗分析

患者在规律服用阿司匹林肠溶片和氯吡格雷片治疗期间复发卒中，为排除患者存在氯吡格雷抵抗，药师建议行氯吡格雷基因多态性检测，医师予以采纳。结果提示患者为携带2 个CYP2C19 功能缺失等位基因的慢代谢型，推荐剂量的氯吡格雷（75 mg/次，1 次/d）所生成的活性代谢产物减少，对血小板活性的作用减弱，达不到有效剂量。临床药师建议停用氯吡格雷，改为西洛他唑联合阿司匹林双抗治疗。西洛他唑与阿司匹林或氯吡格雷联用（年化率2.2%）的用药方案在降低缺血性卒中的复发率方面优于单用阿司匹林或氯吡格雷（年化率4.5%）［6］。故医师同意停用氯吡格雷，但考虑该患者卒中复发机制复杂，建议抗凝联合抗血小板治疗。

医师根据影像学检查考虑卒中复发的原因有以下两点：（1）新生白色血栓导致新发梗塞或原位梗塞进展；（2）低灌注加速微循环形成红色血栓，导致侧支循环失代偿。临床药师查阅有关文献，认同Caplan LR 提出的理论［7］，颈部和颅内动脉管腔的狭窄及内膜和内皮的异常激发血栓形成，新发血栓引起栓塞，同时血管的狭窄引起低灌注，使血流量减少、血流紊乱，进一步促使白色血栓和红色血栓的形成。该患者存在左侧颈内动脉和大脑中动脉串联病变，其导致语言不利进行性加重的原因为混合机制，即同时存在白色血栓和红色血栓的形成，从而表现为进展性卒中。在进展性卒中的治疗中，低分子肝素因具有安全性高、抗凝活性及生物利用度高的特点而被广泛应用［8］；此外，动脉闭塞急性期患者应尽早使用肝素或低分子肝素抗凝治疗［9］。随机临床试验发现［10-12］，对于非心源性卒中患者，抗凝治疗虽然会增加颅内出血的风险，但在降低缺血性脑卒中风险方面的获益较抗血小板治疗差异无统计学意义。结合以上研究及该患者的发病机制，医师与药师提出给予那屈肝素钙注射液（0.4 mL 皮下注射，2 次/d）联合阿司匹林肠溶片（100 mg/次，1 次/d）抗栓治疗，停用氯吡格雷，其余方案不变，加强对患者凝血功能及出血情况监测，如牙龈出血、鼻出血以及黑便等，避免颅内出血等大出血事件的发生。

3.3 口服抗凝药物的选择

该患者使用那屈肝素联合阿司匹林治疗后症状改善，出现一次口腔少量渗血，无其他严重不良反应，表明抗凝联合抗血小板治疗方案对其安全有效，但出血风险增加，需慎重选用抗凝药物并予适宜剂量。有研究提出，达比加群酯、利伐沙班等非维生素K 拮抗剂（NOAC）与华法林相比具有较低的颅内出血风险，NOAC 疗效与安全性更佳，且更为便捷［13］。目前，对于卒中患者如何选用各NOACs 尚缺乏相关研究，但有小规模研究证实，达比加群酯治疗急性缺血性卒中30 d 内无患者出现症状性颅内出血［14］。达比加群酯清除迅速，单剂量给药12 h降低至最大血药浓度的25%以下，重复给药2～3 d可达稳态，无需常规监测凝血指标。综合临床证据、用药依从性和出血风险等因素，建议患者予达比加群酯胶囊（110 mg/次，1 次/d）联合阿司匹林肠溶片（100 mg/次，1 次/d）口服抗栓。

3.4 药学监护与宣教

患者出院时给予主要包括从饮食生活、用药及安全监护的指导。（1）注意休息，避免过度劳累，避免外伤。（2）健康饮食：合理饮食，切勿暴饮暴食，低脂饮食，禁饮酒。（3）告知患者阿司匹林肠溶片宜空腹服用，不可掰开服用以免增加胃肠道刺激性。（4）达比加群酯胶囊以温水整粒吞服，不要咀嚼，破坏或者打开胶囊；餐时或餐后服用均可，如漏服本品，在距离下次用药时间＞6 h，可补服；如距离下次用药＜6 h，则不再补服，切勿为弥补漏服剂量而使用双倍剂量。（5）每月定期复查肝肾功能及血小板功能。（6）用药期间嘱患者注意有无出血和栓塞倾向，出血症状如：黑便、牙龈出血、皮肤紫斑等，严重出血警告有严重和长期的头痛，胃痛、腹部疼痛、呕血等；严重的缺血警告症状有：肢体麻木、言语不利加重等，如出现以上症状应立即就医。

4 结论

进展性缺血性卒中通常是多因素和机制共同作用的结果，颈动脉狭窄、梗死最大直径等均为进展性卒中的独立危险因素［15］。这类患者病情错综复杂，对于该类患者，在溶栓时间窗内符合溶栓适应证的，应尽快溶栓；错过溶栓时间窗的，抗凝治疗与抗血小板治疗在降低缺血性卒中风险方面的获益差异无统计学意义。因此，临床药师建议，对于进展性卒中患者的抗栓治疗需根据患者病情变化、发生机制制定个体化给药方案，加强对该类患者的监护，防止病情发展，降低其发病率，以改善患者预后。