长效抗菌材料喷雾剂联合硝酸咪康唑乳膏治疗足癣疗效与复发性研究

何春峰 高剑 柳文红 马伟民 任润霞 陈丽 杜华

(解放军联勤保障部队第九四○医院，兰州 730050)

足癣(tinea pedis)是由皮肤癣菌感染足底、足侧以及趾间皮肤的浅表真菌性疾病。国外报道足癣患病率为25%～50%[1]，国内患病率为50%～60%[2]，占皮肤浅表真菌病的1/3以上[3]。足癣可引起手癣、体癣、股癣或伴发细菌感染，36.2%的足癣患者合并甲真菌病[2]。目前临床上主要采用局部抗真菌药物治疗，最常用的药物是硝酸咪康唑乳膏等,但由于涂抹不均匀、渗透性差等原因，停药后极易复发，据国内调查报道足癣复发率为50%～80%[2]，高发病率和高复发性对患者日常生活和人际交往造成明显困扰。长效抗菌材料喷雾剂(JUC)是一种长效抗菌材料，可以抑制或杀灭包括细菌、真菌和病毒在内的多种病原微生物，临床上多用于妇产科、外科介入治疗消毒以及院内感染预防方面[4,5]，有学者将该药用于浅表真菌性疾病的治疗并且取得了一定的疗效[6,7]。本研究采用JUC联合硝酸咪康唑乳膏治疗足癣取得了一定的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

所有入选病例(脱落病例已经剔除)均为2018年4月—2019年9月我科确诊为足癣的患者，入组符合以下入选标准。

入选标准 ①符合足癣诊断标准[8]；②年龄18～60岁，同意签署知情同意书并对本研究方案能遵照执行，依从性好；③就诊前1个月内无系统使用抗真菌、免疫抑制剂、糖皮质激素等药物，2周内无外用抗真菌及糖皮质激素类药物。

排除标准 ①有心、肝、肾等严重系统性疾病或者恶性肿瘤患者；②妊娠期及哺乳期妇女；③对本研究所用药物有过敏者；④伴有严重焦虑、抑郁、烦躁等神经症患者；⑤合并甲真菌病、严重足部细菌感染患者。

剔除标准 ①依从性差以及中途退出者；②治疗及随访期间，擅自用药以及更改其他抗真菌药物者；③入选且经过一段时间治疗后发现符合本研究的排除标准者；④凡不按规定用药或不按时复诊者。

该研究经解放军联勤保障部队第九四○医院伦理委员会同意后实施。

1.2 方法

药物 长效抗菌材料喷雾剂(JUC)(商品名洁悠神，南京神奇科技开发有限公司生产)，批号20163640807，规格：30 mL/支。硝酸咪康唑乳膏(商品名达克宁，西安杨森制药公司生产)，批号H61020001，规格：15g/支。

治疗方法 受试者每次用药前均水洗足部。试验组给予JUC距皮肤15 cm喷洒治疗，药物均匀覆盖足部所有皮肤，每日2次，每次每足6～10喷。如果为水疱型或间擦糜烂型足癣，在喷药前用无菌镊进行清创。喷洒JUC 2 h后患处局部外用硝酸咪康唑乳膏，每天2次。对照组仅使用硝酸咪康唑乳膏，用法同试验组。两组在用药后第2周和第4周比较临床疗效、真菌清除率和不良反应，痊愈病例在停药第12周后评价复发率。

1.3 观察项目

临床观察 临床症状包括瘙痒和疼痛，体征包括丘疹、红斑、鳞屑、水疱、浸渍糜烂。严重程度均按“0分=无，1分=轻，2分=中，3分=重”进行评估。

真菌学检查 患者在入组前以及治疗后第2周、第4周分别行真菌镜检及培养。痊愈病例在停药12周后行真菌镜检。

安全性评估 每次复诊时记录可能出现的不良反应。

1.4 疗效判定标准

根据临床症状和体征总积分(total symptom score，TSS)以及真菌检查结果进行“痊愈、显效、有效、无效”四级疗效评价。疗效指数(%)=(治疗前TSS-治疗后TSS)/治疗前TSS×100%。痊愈：皮损及症状均消失，疗效指数=100%，真菌镜检及培养结果阴性；显效： 60%≤疗效指数≤99%，瘙痒程度明显缓解；真菌镜检为阴性和培养结果均阴性。有效：20%≤疗效指数≤59%，真菌镜检或培养阳性。无效：疗效指数<20%，真菌镜检或培养阳性。痊愈和显效合并计算总有效率。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 一般资料

本研究入组的129例患者，按随机数字表分别纳入试验组66例，对照组63例；试验组66例中，男性46例，女20例，年龄19～60岁(平均37.13±7.07岁)，病程6～96个月，平均(29.07±10.67)个月。水疱型、间擦糜烂型及鳞屑角化型分别为26例、16例及24例；TSS(9.67±3.50)；对照组63例中，男性40例，女性23例，年龄20～59岁(平均39.33±6.67岁)，病程8～94个月，平均( 28.08±11.33)个月。其中水疱型、间擦糜烂型及鳞屑角化型例数分别为24例、14例和25例；TSS积分(9.97±2.44)。两组在性别、年龄、病期、足癣类型以及严重程度方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 治疗前后症状与体征评价

组内比较：试验组与对照组在第2、4周TSS均降低，与治疗前比较差异有统计学意义(P均<0.05)。组间比较：两组分别在第2周及第4周TSS比较差异有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

2.3 临床疗效评价

两组在第2周和第4周总有效率比较见表2，疗效比较差异有统计学意义(χ2=4.039、χ2=6.353，P均<0.05)。

2.4 真菌清除率评价

试验组与对照组真菌清除率比较见表3。在第2周分别为42.42%及23.81%，差异有统计学意义(χ2=5.026，P<0.05)，在第4周分别为84.85%及63.49%，差异有统计学意义(χ2=7.722，P<0.01)。

2.5 复发率评价

治疗4周后试验组累计痊愈42例，对照组累计痊愈25例，以上病例在停药12周后复查，试验组与对照组复发例数分别为10例(23.8%)及13例(52%)。复发率比较差异有统计学意义(χ2=5.524，P<0.05)。

2.6 不良反应

两组共有9例患者出现不良反应，其中试验组4例(6%)，对照组5例(7.9%)，症状主要为涂抹硝酸咪康唑乳膏后皮损处一过性刺激不适症状，均不影响继续治疗及疗效判定。两组不良反应差异无统计学意义(χ2=0.0052，P>0.05)。

表1 两组治疗前后症状体征比较分)

3 讨 论

足癣是临床上最常见的皮肤真菌病之一，主要的致病菌我国各地区基本相似，本研究培养的致病菌菌株数量依次为红色毛癣菌、絮状表皮癣菌与须癣毛癣菌。咪康唑是足癣患者最常用的外用药物，据调查显示局部用药中使用最多的药物依次是咪康唑(47.9%)、特比萘芬(17.5%)、曲安奈德益康唑(14.9%)等[2]。硝酸咪康唑的抗真菌机制是通过抑制麦角甾醇的生物合成，达到损伤真菌细胞膜、导致细胞结构变性坏死的目的，具有高效、广谱抗真菌作用，在足癣治疗上应用广泛并且取得了一定的疗效。有报道回顾性分析了其真菌学治愈率为60%～91%，临床治愈率为64%～95%[9]。本实验中，对照组采用单独硝酸咪唑康唑乳膏治疗足癣，4周总有效率为61.90%，与国内其他研究结果接近[10,11]。即使该药有较高的有效率，但仍然面临高复发率[2]以及患者依从性差的问题，所以临床常常需要联合其他药物以提高治愈率，降低复发率，提高患者依从性。

表2 两组临床疗效比较 (例，%)

表3 真菌清除率比较 (株，%)

JUC主要成分为有机硅季铵盐，作用机制为药物在创面或者植入导管的表层形成一层致密的带正电荷的物理抗菌膜，能够强力吸附带负电荷的病原菌(包括细菌、真菌、病毒)以及其他微生物，导致病原菌不能与其赖以生存的呼吸酶结合，从而起到抑制及杀灭病原微生物作用。本研究结果显示两组在第2周及4周后，试验组临床疗效以及真菌清除率明显优于对照组，表明JUC在足癣的治疗中不但有较强的抗真菌作用，并且起效较快。两组在复发率方面，试验组复发率低于对照组，表明JUC联用硝酸咪康唑比单一硝酸咪康唑抗真菌作用更持久，复发率较低。在不良反应发生方面，两组均有较轻微的一过性皮肤刺激，而且均与使用硝酸咪康唑有关，不良反应差异无统计学意义，表明JUC在抗真菌过程中有较强的安全性，有创面的皮肤亦可耐受，而且JUC剂型为喷剂，患者有更好的依从性。JUC不但具有抗真菌作用，还兼顾抗细菌以及其他病原微生物作用，无明显刺激性，所以对水疱型、间擦糜烂型以及继发细菌感染的足癣以及有创面的皮损较硝酸咪康唑更有优势，联合用药可弥补硝酸咪康唑的不足。

综上所述，JUC是一种安全、起效快的物理抗真菌方法，联合局部抗真菌药物有助于提高足癣的临床疗效，可以迅速缓解症状，降低复发率，不会诱导耐药[10]，患者依从性好，可作为足癣辅助治疗手段。本研究尚存在不足之处，缺乏单一使用JUC治疗足癣与硝酸咪康唑之间的随机对照试验以及JUC对于不同分型的足癣之间的疗效比较研究。