5%阿莫罗芬搽剂治疗68例远端侧位甲下型甲真菌病的临床疗效观察

胡馨 王延龙 吕莎 林怡彤 李福秋

(吉林大学第二医院皮肤性病科，长春 130041)

甲真菌病是皮肤科常见甲病之一，其治疗疗程较长，系统治疗不良反应发生率高，疗效不甚理想。

5%阿莫罗芬搽剂主要成分为5%阿莫罗芬，具有广谱抗菌及抑菌作用，适于治疗未累及甲母质的甲真菌病。远端侧位甲下型甲真菌病(distal and lateral subungual onychomycosis, DSLO)作为临床最常见的甲真菌病亚型，病原菌由远端甲下皮角质层入侵甲床后，随着趾甲生长逐渐向前向上发展，本研究收集2019年8月—12月就诊于我院皮肤科门诊68例DSLO患者，局部使用5%阿莫罗芬搽剂治疗，现将其临床疗效、安全性及患者生活质量调查分析报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

入选标准 ①符合DSLO的典型临床表现；②真菌镜检阳性；③18～65岁，性别不限；④入组前1个月内未局部应用抗真菌药，半年内未系统使用过抗真菌药；⑤未合并糖尿病、严重系统性疾病或易引起甲异常改变疾病；⑥未怀孕或不处于哺乳期的妇女。本研究所招募患者大多数为趾甲感染，仅5例患者为指趾甲同时感染，无单独指甲感染患者，因此靶甲均为趾甲。

甲真菌病患者的治疗方法 所有患者每周1次局部外用5%阿莫罗芬搽剂，步骤：①使用前锉光靶甲。②清洁。③将药物均匀涂于靶甲。④晾干。⑤第2次用药前先去除旧的药物，如有必要再锉1次靶甲。⑥设置用药提醒闹钟。

1.2 疗效判定标准

临床疗效判定 ①治愈：病变完全消退。②显效：病变消退≥60%。③有效：30%≤病变消退<60%。④无效：病变消退<30%；有效率=(治愈例数+显效例数)/总例数×100%。

评分标准 ①甲真菌病临床评分指数(scoring clinical index of onychomycosis, SCIO)根据临床分型，受累长度、角化过度程度及年龄和病甲位置进行半定量化，并以相应的积分表示。其计算公式为SCIO=A[d(f+h)L(a+3)][1]，其中A为系数，f和h代表病甲的垂直矢量，m 则是其纵向矢量，d=1-m。本研究所有得分均使用SCIO网络计算器http://www.onychoindex.com进行校正。②甲真菌病严重程度指数(onychomycosis severity index, OSI)由接近甲母质距离评分(1～5分)与病变面积得分(1～4分)相乘所得，若存在甲下癣菌瘤或甲下角化过度大于2 mm另加10分。

真菌学疗效判定 真菌镜检及培养均为阴性判定为真菌完全清除。

患者生活质量评分 参照目前国际通用皮肤病患者生活质量调查问卷(dermatology life quality index，DLQI)，所有患者均采用统一问卷进行调查，其中包含10个问题(0～3分)。该问卷评估患者生理健康、心理健康及社会功能等方面https://www.cardiff.ac.uk/medicine/resources/quality-of-life-questionnaires。

1.3 统计学方法

本研究采用SPSS26.0软件进行统计分析，根据患者年龄、靶甲位置分组，采用自身前后对照的方法进行比较。计量资料进行正态性和方差齐性检验，符合正态性和方差齐性采用t检验或配对t检验，结果以均数±标准差表示；不符合正态性和方差齐性采用Wilcoxon符号秩检验。计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

共入组68例患者，男性31人，女性37人，男女比例为1∶1.19。年龄范围为21～64岁，平均年龄为40.3±12.5岁。招募患者中19例患者(27.9%)治愈，26例患者(38.2%)显效，15例患者(22.1%)有效，8例患者(11.8%)无效，临床有效率为66.1%。患者治疗前后SCIO评分为10.80±6.58和6.32±4.50，治疗前后OSI评分为11.01±5.64和5.77±5.15。治疗前所有患者真菌镜检为阳性，治疗前取患者甲癣共培养36株菌株，培养率约52.9%，其中红色毛癣菌25株(69.4%)，须癣毛癣菌3株(8.3%)，白念珠菌8株(22.2%)。治疗后56例患者真菌镜检及培养均为阴性，真菌完全清除率为82.4%，12例患者真菌直接镜检阳性，但真菌培养未见菌落生长。22例患者在治疗过程中存在漏上药(≤2次)，主要原因为出门在外药物携带不便。

将68例患者按年龄分组：青年患者为Ⅰ组(<40岁)40例患者，中老年患者为Ⅱ组(≥40岁)28例患者；按靶甲位置分为A组(第1趾甲)32例患者，B组(第2～5趾甲)36例患者；本研究共分离致病真菌36株，按不同菌种分组分为：α组(皮肤癣菌)28例患者，β组(酵母菌)8例患者。

2.2 不同年龄患者治疗后临床疗效及真菌学疗效比较

Ⅰ组(<40岁)临床有效率为65%，Ⅱ组(≥40岁)临床有效率为67.9%，差异无统计意义(见表1)；Ⅰ组(<40岁)真菌学清除率为82.5%，Ⅱ组(≥40岁)真菌学清除率为82.1%，差异无统计意义(见表2)；Ⅰ组(<40岁)治疗前后SCIO评分为9.86±4.76和5.85±4.15，治疗前后OSI评分为10.15±5.79和4.95±4.80；Ⅱ组(≥40岁)治疗前后SCIO评分为12.13±6.64和7.00±4.97，治疗前后OSI评分为12.25±5.27和6.96±5.48(见表3)，差异具有统计学意义，可见不同年龄段治疗后SCIO及OSI评分明显降低。

2.3 不同靶甲位置患者治疗后临床疗效及真菌学疗效比较

A组(第1趾甲)临床有效率为53.1%，B组(第2～5趾甲)临床有效率为(77.8%)，差异有统计意义(χ2=4.60，P=0.032)(见表4)；A组(第1趾甲)真菌学清除率为71.9%，B组(第2～5趾甲)真菌学清除率为91.7%，差异具有统计意义(χ2=4.566，P=0.033)(见表5)；A组(第1趾甲)治疗前后SCIO评分为13.91±6.10和8.14±5.27，治疗前后OSI评分为13.56±5.09和7.66±5.13；B组(第2～5趾甲)治疗前后SCIO评分为8.02±3.42和4.71±2.91，治疗前后OSI评分为8.75±5.17和4.11±4.61(见表6)，差异具有统计学意义，可见不同靶甲位置治疗后SCIO及OSI评分明显降低(见图1、2)。

表1 不同年龄组治疗甲真菌病临床疗效

表2 不同年龄组治疗甲真菌病真菌学清除率

表3 不同年龄组治疗前后SCIO和OSI评分比较

表4 不同靶甲位置分组治疗甲真菌病临床疗效

表6 不同靶甲位置分组治疗前后SCIO和OSI评分比较

图1 5%阿莫罗芬搽剂治疗远端侧位甲下型甲真菌病第1趾甲病例前后对比(a、f：45岁，男性；b、g：25岁，女性；c、h：30岁，女性；d、i：27岁，女性；e、j：50岁，男性) 图2 5%阿莫罗芬搽剂治疗远端侧位甲下型甲真菌病第2趾甲病例前后对比(a、f：44岁，女性；b、g：35岁，女性；c、h：25岁，男性；d、i：32岁，女性；e、j：27岁，男性)

2.4 不同菌种感染患者治疗后临床疗效及真菌学疗效比较

α组(皮肤癣菌)临床有效率为67.8%，β组(酵母菌)临床有效率为37.5%，差异无统计意义(见表7)；α组(皮肤癣菌)真菌学清除率为85.7%，β组(酵母菌)真菌学清除率为62.5%，差异无统计意义(见表8)；α组(皮肤癣菌)治疗前后SCIO评分为11.10±5.94和8.14±5.27，治疗前后OSI评分为11.32±5.72和5.61±5.19，SCIO及OSI评分差异具有统计学意义；β组(酵母菌)治疗前后SCIO评分为13.79±7.64和8.36±5.47，治疗前后OSI评分为13.87±6.89和7.00±4.86，SCIO及OSI评分差异无统计意义(见表3)，可见5%阿莫罗芬搽剂治疗皮肤癣菌甲真菌病有效。但本研究收集病例较少，建议扩大样本量进一步分析。

2.5 患者生活质量评分比较

患者治疗前后生活质量评分为6.19±4.89分和2.57±2.34分，差异具有统计学意义(z=-5.995，P<0.05)。

2.6 药物安全性及患者满意度评价

治疗过程中共6例(8.82%)患者自觉轻微甲周皮肤干燥、刺痛、灼热及红斑，予以对症处理后缓解，所有患者均耐受治疗过程。52例(76.47%)患者对治疗效果感到满意。

3 讨 论

甲真菌病是临床最常见的甲病，约占临床所有甲病的50%[2]。研究报道表明该病发病率约占全球人口的1%～8%[3]，常见于温带和热带地区，不同地区报道甲真菌病的发病率存在较大差异，我国不同地区在过去30年曾进行过数次不同规模的甲真菌病流行病学调查，我国报道甲真菌病的发生率约为5.69%。目前该病以局部治疗和系统治疗为主，系统治疗因潜在副作用，在高龄和患有慢性病人群中使用受限；传统局部治疗如化学或外科拔甲术，损伤大且疗效欠佳。甲真菌病外用药物需满足广谱抗菌、真菌学疗效好、不良反应少等特点。由于甲板组织致密，药物渗透性较差，甲真菌病的外用药选择十分有限。5%阿莫罗芬搽剂活性成分为苯丙吗啉衍生物可抑制真菌细胞膜中固醇合成途径中△14位还原酶和△7～△8 位异构酶活性，干扰次麦角固醇转换为麦角固醇，从而影响真菌代谢过程，具有抑菌及杀菌作用。其抗菌谱较广并对皮肤癣菌敏感，疗效与药物浓度和接触时间相关，在低浓度药物状态下，持续用药可有效杀菌[4]。5%阿莫罗芬搽剂可在甲面形成一种非水溶性薄膜，促进药物向甲板内弥散。王冰[5]调查吉林地区甲真菌病病原菌分布发现红色毛癣菌仍是致病的优势菌株，但白念珠菌感染率较前升高。本研究共培养病甲标本36株，其中皮肤癣菌约28株(77.8%)，皮肤癣菌依旧是吉林省甲真菌病主要致病菌，与既往调查研究一致。

表7 不同菌种分组治疗甲真菌病临床疗效

表8 不同菌种分组真菌学清除率

表9 不同菌种分组治疗前后SCIO和OSI评分比较

本研究共招募68例患者，经9个月治疗后完全治愈率为27.9%，临床有效率为66.1%，真菌学清除率为82.4%，Iorizzo等[6]应用5%阿莫罗芬搽剂治疗60名趾甲感染患者48周后，真菌学清除率为81.7%，与本研究真菌学疗效相当，但其完全治愈率(12%)低于本研究(27.9%)。邢明媚[7]观察70名指趾甲受累患者治疗12周后，临床有效率为85.7%，完全治愈率为48.68%，均高于本研究(66.2%/27.9%)，本研究招募患者虽均为DSLO，但部分病甲受累面积超过2/3，真菌入侵部位深，上药耗时长，部分患者依从性不佳，可能影响其最终疗效。

年龄和病甲部位与甲生长速度相关，是影响疗效的重要因素，本研究将患者按年龄和靶甲位置分组，以探究不同年龄段和靶甲位置的临床疗效。甲真菌病好发于老年人，招募患者平均年纪为40.3±12.5岁，较以往报道中的患者年轻，但与Chandra等[8]报道相近，可认为该病发病年龄逐渐年轻化。青年组临床疗效与中老年组的基本一致，经随访青年组患者存在漏上或推迟上药现象，依从性低于中老年组。因患者穿鞋习惯、修脚不当等因素，第1趾甲甲板是甲真菌病的高发部位，第2～5靶甲受累组临床有效率及真菌学清除率均高于第1靶甲受累组，且差异具有统计学意义。用药前指导患者锉净病甲以提高药物渗透性，第2～5趾甲受累患者病甲较易清除，第1趾甲生长速度较慢，感染病灶深，影响其疗效。体外抑菌试验表明，5%阿莫罗芬对于多种野生型红色毛癣菌均有抑制作用[9]。红色毛癣菌作为甲真菌病致病菌的优势菌种，本研究中观察到5%阿莫罗芬搽剂对于皮肤癣菌所致甲真菌病治疗前后SCIO及OSI评分降低，疗效显著，但酵母菌所致甲真菌病的治疗前后评分无统计学差异。但本研究收集病例较少，建议扩大样本量进一步分析。

SCIO评分是针对甲真菌病临床表现所制定的评分系统，可指导临床治疗及评估预后，本研究应用SCIO评分网络计算器，得分快速且精准。OSI评分是主要针对DSLO提出的评分系统，可量化病情严重度，该评分系统简单、客观，方便追踪患者治疗疗效。通过计算治疗前后SCIO评分及OSI评分，不同组组间比较均存在统计学差异，临床症状改善显著。Zhang等[10]收集第1趾甲DSLO患者42例应用5%阿莫罗芬搽剂局部治疗24周，轻中度DSLO患者治疗前后OSI评分明显降低，重度DSLO未见明显改善。

甲真菌病虽不致命，但其有碍美观，影响患者日常活动及社交，现已成为备受关注的社会公共卫生问题。本研究采用DLQI问卷评估患者生活质量，经统计分析治疗前后生活质量改善显著，差异具有统计学意义。仅少部分患者(8.82%)在治疗过程中出现脱屑、红斑和灼热等不良反应，症状均可耐受，不影响连续治疗。经36周随访，绝大部分患者对治疗效果满意。

综上，5%阿莫罗芬搽剂对DSLO治疗有效，真菌清除率高，特别是发病部位在第2～5趾甲的患者，安全性及满意度较高，治疗后患者生活质量明显改善。本研究的局限性为应进一步扩大样本量，观察不同菌种感染患者的疗效差异，同时应控制SCIO评分或OSI评分范围，选择轻中度患者进行疗效观察。