阿帕替尼联合肝动脉化疗栓塞术治疗BCLC B/C期肝癌的临床疗效

张恒，江斌，王健，孟忠吉，王琼

湖北医药学院附属太和医院，1.肝胆胰腺外科, 2.感染科， 湖北 十堰 442000

肝癌是全球第5大癌症，死亡率居第3位，其中有50%的新发病例和死亡病例发生在我国[1-2]。由于肝癌早期无特异性症状或体征，所以发病早期往往未能及时诊断，多数病人一旦确诊便是中晚期，失去了根治性治疗的机会[3]。根据最新公布的癌症数据显示，在所有实体肿瘤中，肝癌的预后最差，其5年生存率仅为1%，是所有实体癌中最差的[4]。肝癌的分期对于其治疗和预后至关重要，目前关于肝癌的分期不少于18种，其中巴塞罗那临床肝癌分期系统(BCLC)是广泛接受的系统之一，与其他分期系统相比BCLC分期在预测生存率方面具有优势[5-6]。对于失去手术等根治机会的BCLC分期B/C期病人，全身系统治疗是改善预后的重要措施，但是由于多耐药基因过度表达，肝癌对传统细胞毒性化疗药物并不敏感，另外化疗药物还可能导致肝炎活动、加重肝硬化，无法让病人获益[3-7]。目前经肝动脉化疗栓塞术(TACE)是中晚期肝癌公认的、首选的局部治疗方法[8]，但是由于肝脏肿瘤可存在多源血供，并且病灶栓塞后形成的缺氧环境可促使血管再生和侧支循环的建立，所以单纯TACE治疗往往难以取得满意的效果。索拉非尼是已经写入肝癌治疗指南的酪氨酸激酶抑制剂类药物，并取得了一定效果，然而其高昂的费用及并不少见的并发症让很多病人望而却步[9-10]。阿帕替尼是我国自主研发的高选择性抗血管内皮生长药物，也是国内第一个批准使用于晚期胃癌的口服分子靶向药。近几年，人们日益认识到该药物在肝癌中的作用，秦叔逵等[11]报道的一项Ⅱ期研究表明阿帕替尼治疗晚期肝癌病人中750 mg组与850 mg组的中位总生存期(mOS)分别为9.8个月和9.7个月，疾病控制率(DCR)分别为48.57%和37.25%，而不良反应可以耐受，表明阿帕替尼单药可以使晚期肝癌病人的生存获益。一项纳入44例病人的单中心前瞻性研究[12]结果也显示阿帕替尼联合TACE能显著提高病人生存期。由此我们推测，阿帕替尼联合TACE可能会为中晚期肝癌病人带来新的曙光。本研究采用回顾性分析了阿帕替尼联合TACE治疗中晚期肝癌的安全性及有效性，旨在为该方法治疗肝癌提供更多的数据，让病人有更多治疗的选择。

资料与方法

一、一般资料

采用回顾性研究方法收集自2017年8月至2019年8月在我院就诊的BCLC分期为B期或者C期的肝癌病人的临床资料进行研究。其病历资料通过检索病历系统以及进行长期门诊、电话随访获得。收集所有病人的基本资料包括性别、年龄、ECOG-PS评分、肝炎病毒感染、治疗前甲胎蛋白(AFP)水平、肝功能、Child-Pugh分级、肿瘤大小、数目、是否有血管侵犯、是否肝外转移、BCLC分期及接受何种治疗。

纳入标准：(1)病理或临床诊断为原发性肝癌；(2)BCLC分期为B期或C期；(3)已签署知情同意书，并已经接受过阿帕替尼和(或)TACE治疗；(4)年龄18～70岁；(5)ECOG评分在0～2之间；(6)肝功能Child-Pugh分级A级或者B级；(7)生存时间>3个月。

排除标准：(1)肝功能Child-Pugh分级C级者；(2)接受阿帕替尼治疗之前应用其他靶向或者合并使用其他靶向药物或抗肿瘤治疗者；(3)已知对阿帕替尼或任一赋形剂过敏；(4)严重心肺功能不全；(5)1年内发生过动脉或静脉血栓事件者；(6)不具有法律能力或法律能力受到限制者，具有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍病人；(7)哺乳期或者孕妇。

按照上述纳入和排除标准，最终筛选出58例病人纳入研究，阿帕替尼联合TACE组(暴露组)与仅TACE组(非暴露组)各29例。其中暴露组男性24例、女性5例，男女比例分别为4.8∶1，非暴露组男性25例、女性4例，男女比例6.25∶1；两组平均年龄分别为50.9岁和53.4岁，其余基本资料详见表1，两组病人治疗前基本资料的差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。本研究通过医院伦理委员会批准通过，所有参与者知情同意并在治疗前均已签署知情同意书。

二、治疗方法

单纯使用TACE组病人在数字减影血管造影(DSA)仪下采用改良Seldinger法穿刺右侧股动脉，经动脉鞘导管予以肝动脉、侧支供血动脉造影，必要时经肠系膜上动脉行间接门静脉造影，高压注射造影剂，以观察肿瘤的位置、大小、血供等情况，然后选择性的将导管插入至肿瘤供血动脉，注入化疗药物、超液化碘油。化疗药物方案及剂量分别为5-FU 500 g/m2、顺铂40 mg/m2、表阿霉素40 mg/m2，液化碘油10～30 mL，充分混合乳化。暴露组则是在TACE的基础上加用甲磺酸阿帕替尼治疗，用法用量为：在本次TACE结束后第3天至下次TACE前4 d之间，每天阿帕替尼一次2片(500 mg)，要求饭后30 min整片吞服(不可嚼服)。若病人用药期间出现不良反应(高血压、手足综合征、白细胞计数降低、血小板降低等)，医生会根据严重程度予以对症处理并决定是否需要减量为1片(250 mg)。如果减量2周后病人不适症状消失或缓解，再以原剂量继续用药；如果减量2周后病人不适症状仍然存在则视情况暂时停药；如果暂时停药后病人不适症状始终未能消失，则需要停药。

表1 两组病人治疗前基本资料比较

三、评价标准

治疗后3个月后评价治疗效果，按照修订的实体肿瘤疗效评价标准(mRECIST)[13-14]分为：完全缓解(CR)：所有目标病灶动脉期增强显影消失；部分缓解(PR)：目标病灶(动脉期增强显影)的直径总和缩小≥30%；稳定(SD)：目标病灶缩小但未达PR或增大但未达进展(PD)；PD：目标病灶的直径总和增大≥20%，或出现新病灶。客观有效率(ORR)=(CR+PR)病人数/总病人数×100%；DCR=(CR+PR+SD)病人数/总病人数×100%；总生存期(OS)为治疗开始到病人死亡或者随访结束。

对治疗过程中出现的不良反应，比如高血压、手足综合征、出血、腹泻、乏力、白细胞及血小板下降等予以记录并计算发生率。对所有病人进行至少1年的随访，并记录第3、6、12个月的生存率。

四、统计学分析

结 果

一、疾病控制率的比较

暴露组和非暴露组：CR分别为1例(3.4%)和0，PR分别为18例(62.1%)和13例(44.8%)，SD分别为6例(20.7%)和4例(13.8%)，PD分别为4例(13.8%)和12例(41.4%)。暴露组和非暴露组的ORR分别为65.5%和44.8%，差异有统计学意义(χ2=5.05，P=0.025)；暴露组和非暴露组的DCR分别为86.2%和58.6%，差异也有统计学意义(χ2=5.524，P=0.019)，详见表2。

二、两组病人生存率的比较

两组病人3个月的生存率无明显差异，暴露组和非暴露组6个月生存率分别为82.8%和55.2%，差异有统计学意义(χ2=5.156，P=0.023),暴露组和非暴露组12个月的生存率分别为58.6%和37.9%，差异有统计学意义(χ2=4.462，P=0.035),详见表3。

通过绘制Kaplan-Meier生存曲线，发现暴露组和非暴露组病人的mOS分别为12.2个月[95%CI(11.633，12.687)]和6.1个月[95%CI(4.213,8.187)]，两组病人的生存曲线存在差异(Log-RankP=0.007)，见图1。

三、两组病人实验室指标变化

如前所述，两组病人治疗前的主要实验室指标差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后3个月后，再次比较两组病人的血常规(WBC、PLT)、肝功能(ALT、TBIL、ALB)、肾功能(Cr)、AFP指标的变化发现：与治疗前相比，暴露组治疗后的WBC、PLT、AFP指标均降低，差异有统计学意义(P<0.05)；非暴露组治疗后仅AFP指标下降，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表4。

图1 两组病人Kaplan-Meier生存曲线

四、不良反应情况

治疗过程中，暴露组病人发生高血压、手足综合征、出血的发生率明显高于非暴露组，且差异有统计学意义(P<0.05)；而两组乏力、腹泻等不良反应的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表5。上述不良反应，经过对症处理后都能缓解，治疗过程中，两组病人均没有因为上述不良反应导致死亡的不良事件发生。

讨 论

在肝恶性肿瘤中，约90%为肝细胞肝癌[15]，本文我们讨论的肝癌主要是指原发性肝细胞肝癌。由于肝癌起病隐匿，早期诊断率低，仅有不到20%的病人有手术机会，而大多数病人确诊便是中晚期，若得不到有效治疗，病人自然生存期生存期仅3～4个月[7]，预后极差，严重威胁着人类健康。TACE是中晚期肝癌局部治疗的一线治疗方法[16]。虽然TACE可以导致肿瘤局部缺血坏死、病灶缩小，然而单独TACE也有弊端，比如栓塞导致的缺血缺氧可以导致血管内皮生长因子(VEGF)等水平增加，刺激血管的再生，这样反过来也增加了肿瘤的侵袭、转移的风险。

表2 两组病人近期疗效的比较[例(%)]a

表3 两组病人疾病进展时间和生存率的比较[例(%)]

表4 两组病人治疗前与治疗3个月后实验室指标的变化比较

表5 两组病人常见不良反应发生情况比较[例(%)]

阿帕替尼是一种比索拉非尼选择性和亲和力更高的酪氨酸激酶抑制剂，它主要是通过高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号传导，抑制肿瘤血管内皮细胞增殖、迁移，降低肿瘤微血管密度，促进细胞凋亡[17-19]。从我们研究的结果来看，阿帕替尼联合TACE组与单独使用TACE组相比，两组病人CR分别为1例(3.4%)和0，PR分别为18例(62.1%)和13例(44.8%)，SD分别为6例(20.7%)和4例(13.8%)，两组之间的差异并无统计学意义(P>0.05)，由此可见单从CR、PR、SD来看并不能显示出阿帕替尼与TACE联合的优势。

研究发现[20-21]，酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼联合TACE可有效延长晚期肝癌病人的生存期。Pan 等[22]的一项临床研究显示索拉非尼联合TACE的客观有效率和疾病控制率分别为19.5%和80.5%，另外的两项随机对照试验[9,23]显示，单用索拉非尼的客观有效率和疾病控制率分别为2%～3%和57.3%～73.0%。我们研究结果显示阿帕替尼联合TACE的ORR和DCR分别为65.5%和86.2%，与单独使用TACE的44.8%和58.6%相比，差异有统计学意义(P<0.05)。这说明总体来看，阿帕替尼联合TACE治疗中晚期肝癌的ORR和DCR明显优于索拉非尼联合TACE，也优于单独使用索拉非尼治疗。在同类研究中，Du等[24]的一项回顾性研究中其ORR和CDR分别为63.16%和84.21%，与我们的研究接近，而我们的mOS为12.2个月，比其16.1个月低，与Lu等[12]的一项单中心随机对照试验的mOS(12.5个月)接近，也再次验证了上述结论。

在不良反应方面，本研究发现阿帕替尼联合TACE治疗过程中出现高血压、手足综合征、出血不良反应的发生率依次为41.4%、31.0%、27.6%，比单纯使用TACE发生率高，出现WBC降低、血小板降低的概率较也比单纯使用TACE组高，但是这些不良反应或者实验室指标的异常经过对症治疗后多可以缓解、恢复，本次研究过程中未见因不良反应导致死亡的不良事件发生。

综上所述，阿帕替尼联合TACE可以延长病人生存期，提高生存率，其治疗效果优于单独使用TACE，优于索拉非尼联合TACE，优于单独使用索拉非尼，而其所带来的不良反应多可以耐受或经过对症处理后逆转。所以，阿帕替尼联合TACE可以有效延缓肿瘤进展，提高肿瘤治疗效果，可能会为中晚期肝癌病人带来新的曙光。当然，本研究为单中心且样本量偏少，未来还需要更多的大样本、多中心研究进一步证实。