尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗晚期食管癌的疗效与安全性的系统评价

刘春梅,李 明,赵 岗

(1. 重庆医科大学附属永川医院 肿瘤科,重庆,400000; 2. 四川大学华西医院 肿瘤科,四川 成都,610000)

食管癌是全世界癌症相关死亡的主要原因之一[1],目前的主要治疗方法包括手术、化疗和放疗[2]。在中国,90%以上的食管癌为鳞癌，外科切除癌灶是主要的治疗方法，但是单纯手术的效果并不理想[3],术后局部复发及远处转移是导致食管癌患者死亡的主要原因。研究[4]表明，表皮生长因子受体(EGFR)在人体多种实体瘤组织中存在过表达，而食管癌是一类高表达EGFR的肿瘤，检测发现食管癌患者中EGFR基因突变的比率为5%～10%,EGFR基因扩增比率20%～30%,而EGFR过表达者占30%～80%。EGFR激活后可诱发一系列癌细胞的动态演变，如增殖、血管新生、存活和转移。尼妥珠单抗注射液[5](h-R3,泰欣生)作为新型的肿瘤分子靶向药物，是一种工程化的、中等亲和力的抗EGFR抗体，安全性很高，不会引起严重的不良反应。尼妥珠单抗通过抑制癌细胞增殖和血管生成，激活自然杀伤细胞，刺激树突状细胞成熟，并诱导细胞毒性T淋巴细胞，通过恢复肿瘤细胞的主要组织相容性复合体-I(MHC-I)表达，阻碍EGFR免疫逃逸。本研究以尼妥珠单抗注射液联合同步放化疗治疗晚期食管癌的疗效为研究方向，采用Meta分析评估治疗的安全性和有效性，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

① 文献类型为队列研究或前瞻性随机对照试验(RCT)。② 研究对象为病理检查结果提示食管癌且失去手术切除机会的患者。③ 试验组和对照组除了存在尼妥珠单抗用法的区别外，还存在的其他差异，予以排除。④ 对照组干预措施为紫杉醇/多西他赛/5-氟尿嘧啶(5-FU)联合铂类药物及放疗，在上述基础上联合尼妥珠单抗注射液为试验组。⑤ 依据实体瘤的疗效评价标准(RECIST)[6]进行评估，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。客观有效率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%,疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。1、2、3 年生存率等。⑥ 参考不良反应事件评价标准[7]进行分析，不良反应包括放射性食管炎、放射性肺炎、胃肠道反应、血液毒性、过敏、发热、皮疹、血压异常等。

1.2 文献检索

检索中、英文数据库。中文数据库包括中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普中文期刊(VIP)和万方医学期刊。采用自由词和主题词结合的方式，以“尼妥珠单抗”“同步放化疗” “食管癌”为关键词。外文数据库包括PubMed、Cochrane Library、Wiley Online Library和谷歌学术，以“Nimotuzumab”“Chemoradiotherapy”“Esophagus cancer”为关键词，检索范围为建库至2020年8月的相关文献，并针对相关参考文献采用手工扩大检索。

1.3 文献质量评价与资料提取

采用Cochrane Handbook 5.1.0[8]推荐的针对随机对照研究偏倚风险的评估工具评价纳入研究的质量，内容有: ① 随机分配方式; ② 是否分配规避; ③ 有无盲法; ④ 结局数据的完整性，选择性报告结果，其他偏倚来源。上述各项使用正确的文献评为低风险，只提及并未具体描述的文献评为不明风险，未提及或方法使用不合适的文献评为高风险。同时，结合改良Jadad量表[9]进行定量质量评价,<4分的文献为低质量文献,≥4分的文献为高质量文献。本研究由2位医学研究者独立进行评估分析，当分析结果不同时，则通过相互讨论达成一致，若存在分歧，则寻找另一位研究者，确保所有数据准确提取和计算。若有需要可联系研究原始作者获取相关数据。

1.4 统计学分析

采用RevMan5.3软件进行Meta异质性检验。对ORR、DCR及相关不良反应均采用危险比(RR)作为效应量，采用95%可信区间(CI)反映区间估算。P<0.05为差异有统计学意义，进一步采用Q检验评估异质性，并用I2作定量评估。若出现异质性低(P>0.10,I2<50%),则通过固定效应模型进行Meta分析; 若异质性高(P≤0.10,I2≥50%),则采取独立排除，对每项研究进行敏感性分析，分析其异质性来源。

2 结 果

2.1 检索结果

检索获得相关文献102篇，包括CNKI中12篇,VIP中12篇,Sinomed中14篇、万方中20篇，PubMed中10篇,Cochrane中4篇,Willey library中16篇，其他资源途径获得的14篇。通过阅读摘要及全文后，从中剔除一些重复类文献、综述类、非RCT类、研究内容不吻合或者干预措施/对照措施不一致等不符合纳入标准的文献，最终纳入9项研究，其中有8项为中文研究,1项为外文研究。共计588例患者，试验组有292例，对照组有296例。

2.2 文献方法学质量评价

最终筛选的9项研究中均提及随机分组，其中有1项研究具体描述了随机方法; 9项研究均采用非盲法。本研究纳入文献的特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 ORR: 共有9项研究给出了ORR,经异质性检验(P=0.003,I2=66%)提示各研究存在异质性，故对9项研究独立进行敏感性分析。RAMOS-SUZARTE M等(2012)和侯小霞等(2019)研究对检验结果影响较大，故去除该2项研究后再次进行异质性分析，结果显示其他7项研究不存在异质性(I2=39%,P=0.13)。采用固定效应模型进行Meta分析，结果提示试验组ORR高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.24,95%CI为1.12～1.38,P<0.000 1)。见图1。

2.3.2 DCR: 共有7项研究报道了DCR,经异质性检验(P=0.75,I2=0)提示各研究无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，结果表明试验组DCR高于对照组，差异有统计学意义(RR=3.95,95%CI为2.04～7.65,P<0.000 1)。见图2。

2.3.3 不良反应: 共有6项研究报道了治疗过程中出现放射性食管炎、放射性肺炎，经异质性检验(P=0.63、0.39,I2=0、4%)提示各研究均不存在异质性。采用固定效应模型进行分析(见图6、7),结果显示组间放射性食管炎、放射性肺炎的差异均无统计学意义(RR=1.03,95%CI为0.88～1.21,P=0.70; RR=1.09,95%CI为0.86～1.38,P=0.48)。见图3、4。

有5项研究报道治疗过程中引起的血液毒性反应，经异质性检验(P=0.36,I2=8%)提示不存在异质性，采用固定效应模型进行分析。结果表明2组血液毒性反应差异无统计学意义(RR=0.94,95%CI为0.79～1.11,P=0.45)。见图5。有2项研究报道了治疗过程中发生皮疹、血压下降，经异质性检验(P=0.73、0.19,I2=0、41%)提示不存在异质性，采用固定效应模型进行分析。结果表明组间皮疹、血压下降差异无统计学意义(RR=4.64,95%CI为0.55～139.29,P=0.16; RR=1.80，95%CI为0.32～9.97,P=0.50)。见图6、7。

图1 ORR的Meta分析森林图

图2 DCR的Meta分析森林图

图3 放射性食管炎的Meta分析森林图

图4 放射性肺炎的Meta分析森林图

图5 血液毒性的Meta分析森林图

图6 皮疹的Meta分析森林图

图7 血压下降的Meta分析森林图

2.4 发表偏倚

将ORR作为效应指标，对所有纳入的研究制作漏斗图，结果呈现出不对称，提示可能存在发表偏倚。见图8。

图8 ORR的漏斗图

3 讨 论

中国每年有数十万患者死于食管癌[11]，多数患者早期没有症状，诊断时往往已处于晚期。早期食管癌具有发现难、病情进展快、手术切除困难等特点，导致治疗效果不理想。放疗联合化疗可提高治疗效果，但食管癌患者长期生存率仍不理想。随着医学技术的不断发展，多学科综合治疗是临床公认的治疗方式，精准医疗时代的联合靶向用药是当今医学界研究的热点。

本研究通过严格筛选后，最终成功纳入多项相关临床试验，逐步进行Meta分析。结果表明，经综合治疗后，试验组患者的ORR、DCR显著改善，同时放射性食管炎、放射性肺炎、血液毒性、皮疹、血压降低等不良事件的发生率与对照组比较无显著差异。研究[10,13]报道试验组新发不良反应皮疹，但均为Ⅰ～Ⅱ度，可见在食管癌治疗过程中加用尼妥珠单抗注射液并不会增加不良事件的发生及严重程度，尼妥珠单抗注射液的疗效及用药安全性值得肯定。

本研究的局限性: ① 本研究纳入的样本量不足，研究对象多局限于中国患者，不具有全球代表性; ② 纳入文献提供的生存分析指标较少，部分文献无相关记录，少部分文献有年生长率，但由于样本量少，无法进一步分析; ③ 本研究偏倚风险评价提示存在发表偏倚，很可能与符合本研究方向的RCT较少以及存在阴性结果未发表相关，降低了结论的可靠性和稳定性。

综上所述，尼妥珠单抗注射液联合同步放化疗的疗效及用药安全性值得肯定，治疗过程中可能出现皮疹及血压变化，但概率较低、程度较轻，因此需要结合患者自身情况，包括既往病史、疾病状态、血压情况、过敏史及经济状况等，从而制订出符合个体的针对性、精确性的治疗方案。