蛋白Z、蛋白Z依赖蛋白酶抑制剂及血小板参数与妊娠期高血压疾病严重程度及预后相关性研究

李承秋，吕文艺，金凡，陈静

(1.武汉大学人民医院妇科；2.武汉市中心医院妇科，湖北 武汉 430060)

妊娠期高血压是妊娠期最常见的疾病之一，一般在孕周20周以后出现，主要为妊娠与血压升高并存，或伴有尿蛋白，在我国的发生率为5.6%～9.4%[1]。在导致孕妇和胎儿死亡的原因中，妊娠期高血压也是最主要的因素之一，严重影响母婴健康。临床上对妊娠期高血压的发病机制尚未完全阐明，目前认为与子宫螺旋小动脉重铸不足、炎症免疫过度激活、血管内皮受损、遗传等因素有关。妊娠高血压发生后，血管内皮受损导致血管痉挛和血小板及凝血因子激活并引起血液高凝状态是常见的病理变化，在该病理状态下，机体各脏器各系统血液灌注减少，导致全身各系统脏器损害，直接威胁着母婴生命安全[2-5]。妊娠期高血压病情极其复杂，且变化快，因此临床对其病情评估和检测十分重要。在众多评估和检测指标中，与凝血功能相关的指标最为常用，包括血小板参数、抗凝血物质指标。本研究通过检测血小板参数和抗凝物质蛋白Z(protein Z，PZ)、蛋白Z依赖蛋白酶抑制剂(protein Z-dependent protease inhibitor，ZPI)水平，借以对比分析其与妊娠期高血压严重程度及预后的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年6月至2019年6月武汉大学人民医院收治的200例妊娠期高血压患者作为观察组，再选取同期50名正常妊娠期孕妇作为对照组，两组孕妇均为单胎妊娠。对照组中，年龄23～37岁，平均(27.75±3.62)岁；孕周28～36周，平均(32.14±3.24)周；孕次1～2次。观察组中，孕妇年龄22～36岁，平均(27.35±4.62)岁；孕周28～36周，平均(32.76±3.21)周，孕次1～2次。观察组按疾病轻重程度分为4组：妊娠期高血压119例，轻度子痫前期55例，重度子痫前期17例，子痫期9例。观察组和对照组孕妇一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

纳入标准：(1)符合妊娠期高血压的诊断标准及分类标准[6-7]：妊娠期高血压为首次出现血压140/90 mmHg以上及尿蛋白(-)，轻度子痫前期为血压140/90 mmHg以上且24 h尿蛋白≥300 mg或随机尿蛋白(+)，重度子痫前期为血压160/110 mmHg以上且24 h尿蛋白≥2 000 mg或随机尿蛋白(++)～(++++)，子痫期为在子痫前期的基础上出现抽搐；(2)近期未使用抗凝药物或影响凝血系统或纤溶系统的药物；(3)临床病例资料完善；(4)孕妇或家属知情并签署知情同意书。排除标准：(1)既往有高血压、癫痫病史；(2)合并有心、肝、肾功能不全等疾病；(3)多胎妊娠；(4)近期使用过止血和抗凝血药物。

1.2 方法

1.2.1 临床病历资料收集及随访 收集入组患者病历资料，统计患者的年龄、性别、病史、用药史、相关检查结果等。通过门诊或电话随访3个月，1次/2周，记录至妊娠结局。

1.2.2 指标检测 于入院后次日清晨抽取孕妇肘部空腹静脉血5 mL，将采集的血液样本分为两份，一份样本采用全自动血细胞分析仪(西安东奥，DS-580)检测血小板计数(platelet count，PLT)、平均血小板体积(mean platelet volume，MPV)、血小板体积分布宽度(platelet distribution width，PDW)水平；另一份血液样本以3 500 rpm离心5 min，分离血清后，采用酶联免疫吸附法检测PZ、ZPI水平，试剂盒由上海梵态生物提供。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 两组PZ、ZPI水平比较

观察组在疾病不同的类型中PZ、ZPI水平低于对照组(P<0.05)，且随着病情加重呈下降趋势。见表1。

表1 两组PZ、ZPI水平比较

2.2 两组血小板指标水平比较

观察组患者在疾病不同的类型中PLT水平低于对照组(P<0.05)，且随着病情加重呈下降趋势；MPV、PDW水平高于对照组(P<0.05)，且随着病情加重呈上升趋势。见表2。

2.3 PZ、ZPI、PLT、MPV、PDW水平与疾病严重程度的相关性比较

Spearman相关性分析显示，PZ、ZPI、PLT水平与疾病的严重程度呈负相关(P<0.001)，MPV、PDW水平与疾病的严重程度呈正相关(P<0.001)。见表3。

表2 两组PLT、MPV、PDW水平比较

表3 PZ、ZPI、PLT、MPV、PDW水平与疾病严重程度的相关性比较

2.4 两组妊娠结局比较

对照组孕妇全部正常分娩，观察组重度子痫前期和子痫期分别有2例和3例终止妊娠；两组妊娠结局比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组妊娠结局比较[n(%)]

2.5 正常分娩与终止妊娠PZ、ZPI、PLT、MPV、PDW水平比较

正常分娩孕妇PZ、ZPI、PLT、MPV、PDW水平与终止妊娠比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 正常分娩与终止妊娠PZ、ZPI、PLT、MPV、PDW水平比较

3 讨论

在女性众多生理期中，妊娠期是比较特殊的一个时期，为了保证胎儿正常生长发育，孕妇会出现明显生理变化，如在血液系统中孕妇机体各种凝血因子会不断增加，早中期血容量不断增加，孕晚期血容量则会逐渐降低[8-9]。在正常的孕妇体内凝血因子增加可以起到产后止血的作用，是一种自我防护机制，而高凝状态则会引起孕妇血压升高及多种系统脏器损害，包括肝、肾等，导致妊娠期高血压疾病的发生，严重影响母婴健康，一旦处理不当可引起母婴死亡[10]。临床上一般用凝血四项指标、血小板参数及抗凝物质水平检测凝血系统病理变化情况，用于指导临床治疗，而妊娠期高血压疾病最显著的病理变化就是凝血系统功能的改变，主要表现为生理性高凝状态和血栓前状态[11-12]。

本研究显示，妊娠期高血压疾病的孕妇体内抗凝物质PZ、ZPI水平低于正常妊娠期孕妇，且随着疾病严重程度加重不断降低，并呈负相关，罗晓华等[13]的研究也证实了这一点，提示PZ、ZPI水平下降可能是妊娠期高血压疾病发生、发展的危险因素。PZ、ZPI是机体内两种抗凝物质，PZ是一种维生素K依赖性糖蛋白，基因位于人类13号染色体q34上，其催化区缺乏活性，通过与FXa在磷脂表面结合形成复合物，然后识别ZPI或与ZPI自主结合以复合物的形式存在并使FXa在短时间内失去凝血活性从而发挥抗凝作用[14]。本研究中，观察组PLT水平低于对照组，且并随疾病的加重不断降低呈负相关，MPV、PDW水平高于对照组，且随病情的加重不断升高呈正相关，这与乔金香[15]、舒如明等[16]研究的结果一致，表明PLT水平越低或MPV、PDW水平越高患者的病情越严重。血小板是从骨髓的巨核细胞胞浆脱落下来的小块胞质，在血管受到创伤后会迅速黏附于创伤处并聚集成团，形成止血栓子进行止血，妊娠期高血压疾病的患者机体内血管痉挛会使血管内皮细胞损伤，从而导致血小板聚集增多而使血小板数量消耗减少，此时骨髓会生成新的血小板，因其体积较大，亦称之为大血小板。MPV用于判断出血倾向和骨髓造血功能的变化，PDW是反映血小板容积的参数，该指标增高表明血小板大小悬殊，这二者水平升高提示骨髓增生活跃。本研究中，对所有参与孕妇进行了随访，总共有5例患者(分别为重度子痫前期2例和子痫期3例)因病情严重选择了终止妊娠，表明病情严重程度与妊娠结局直接相关。经数据分析发现，终止妊娠的患者与正常分娩孕妇体内抗凝物质水平和血小板参数水平存在差异，终止妊娠的患者PZ、ZPI、PLT水平低于正常分娩的患者，MPV、PDW水平则高于正常分娩的患者，提示PZ、ZPI、PLT水平越低或MPV、PDW水平越高，发生不良妊娠结局的风险越高。

综上所述，PZ、ZPI、PLT、MPV、PDW可以作为评估妊娠期高血压疾病发生、发展的有效指标，PZ、ZPI、PLT水平与疾病的严重程度呈负相关，MPV、PDW水平则与疾病的严重程度呈正相关，PZ、ZPI、PLT水平越低或MPV、PDW水平越高，越容易导致不良妊娠结局的发生。