伊立替康联合安罗替尼治疗小细胞肺癌脑转移1例

赵子龙 ，吕艺华

(1.内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院呼吸与危重症科,内蒙古包头 014010;2.包头市肿瘤医院)

小细胞肺癌(Small cell lung cancer,SCLC)是一种高度恶性的神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌的15%[1]。SCLC患者预后不佳，5年生存率低于5%，且未接受任何积极治疗的患者平均总生存期仅为2～4个月[2]。依托泊苷联合铂类等一线化疗方案，具有较高的缓解率，但易发生远处转移和获得性耐药；二线方案伊立替康联合顺铂则易出现骨髓抑制、腹泻等严重不良反应[3]。安罗替尼是一种高选择性、有效的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，常用于非小细胞肺癌的治疗[4]。目前关于安罗替尼三线治疗SCLC已写入2019CSCO指南。对于脑转移患者，化疗药物不能透过血脑屏障，治疗效果差、生存期短。本例患者二线治疗使用安罗替尼联合伊立替康治疗脑转移，取得长达21个月的生存获益，为临床治疗提供参考。

1 病例资料

患者男性，68岁，于2018年8月因咳嗽，痰中带血就诊包头市肿瘤医院。查胸部CT(图1):右肺上叶中心型肺癌伴局限性肺不张，右肺门肿块大小约5.3 cm×3.5 cm，病灶包绕右肺动静脉，与上腔静脉界限不清，右肺上叶多发结节影，较大者发于斜裂处，大小约2.4 cm×1.6 cm;纵膈、右肺门淋巴结多发转移，右肺上叶多发结节，怀疑转移；右侧少量胸腔积液。头颅腹部CT及骨扫描未见明显异常。行颈部淋巴结切除活检病理报告示：转移癌，符合小细胞肺癌。查体：ECOG(体力状况评分标准)评分为1分，体表面积1.73m2,左颈部触及肿大淋巴结，质硬，与局部固定无压痛，大小约2.0 cm×1.5 cm ，右肺呼吸音弱, 心音有力,腹部查体(-)。既往史、个人史、家族史无特殊。

患者于2018年9月6日、9月28日、10月24日 EP方案化疗3周期(依托泊苷注射液50 mg/m2100 mg d 1-4+顺铂75 mg/m240mg d 1-3，每21天为1个疗程)；10月24日行右肺及锁骨上淋巴结放疗(DT:50Gy/2Gy/25f)，因咽痛声音嘶哑骨髓抑制两度终止放疗(共放疗20次)。2018年12月4日、12月25日、2019年1月16日 EP原方案化疗3个周期，2019年1月24日EP 6个周期化疗结束。3月后复查评效SD(病情稳定)。2019年8月28日因行走不稳、右侧肢体活动障碍就诊，查头颅胸上腹CT:新增左侧枕叶囊性肿物(6.2 cm×3.8 cm)；脑干左侧环状强化影，右肺门软组织肿块较前略缩小 (1.2 cm×1.1 cm)评效PD(肿瘤发生进展)。遂行头颅病灶放疗(DT:30Gy/3Gy/10f)；同时二线化疗伊立替康65 mg/m2100 mg(第1天 、第8天)+安罗替尼12 mg(第1天～第14天)，每21天为1个疗程，2、4、6周期评效SD。2020年1月17日开始单药口服安罗替尼12 mg( 第1天～第14天)，每21天为1个疗程，定期复查评效SD，2021年3月17日复查肺CT、头颅CT复查评效SD。具体详细肿块大小见表1。

2 讨论

小细胞肺癌(SCLC)是一种高度恶性的神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌的15%[1]。基于SCLC具有快速生长、早期转移、化疗耐药等特点，大多数SCLC患者在确诊时已出现肺外转移。尽管少数患者早期可以通过手术或联合放化疗治愈，但绝大多数患者预后较差，总生存率较低[5]。目前一线化疗的初始反应率较高，但多数患者短时间内出现复发或进展，因此二线治疗对于改善患者预后、延长生存时间至关重要[6]。目前临床上 SCLC 患者二线治疗方案较多，但总体治疗效果较差，尤其对于脑转移患者，因化疗药物不能透过血脑屏障，疗效差。头颅放疗存在局限性。安罗替尼是我国自主研发的一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，不良反应小，通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和原癌基因(c-Kit)等多个靶点，发挥抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用[7]。Han等[8]通过对13个中心117例晚期非小细胞肺癌患者进行Ⅱ期临床研究，发现安罗替尼三线治疗非小细胞肺癌较安慰剂能有效延长患者中位 PFS(4.8 个月 vs. 1.2 个月)和 OS(9.3 个月 vs. 6.3 个月)。但是，目前安罗替尼在 SCLC 患者中应用的研究尚少。伊立替康(CPT-11)是一种含有喜树碱的 DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，通过干扰拓扑异构酶1β酶促进癌细胞死亡；同时还可以干扰 DNA 的合成，最终导致肿瘤细胞死亡，临床上已将其作为SCLC二线治疗用药[9]。

图1 2018-08肺部病灶 图2 2021-03肺部病灶

图3 2019-08 脑转移病灶 图4 2周期+放疗后

图5 4周期后 图6 6周期后

图7 安罗替尼单药3周期后 图8 2021-03单药安罗替尼复查

表1 病灶大小变化

本例患者一线标准方案化疗加局部放疗后仍在7个月后病情进展，出现脑转移，并且该患者脑转移为囊性脑转移，对脑放疗不敏感。结合患者体能评分状况，二线6周期伊立替康+安罗替尼治疗后改用单药安罗替尼维持治疗至今，且脑部转移灶在单药安罗替尼治疗中仍在缩小，目前中位PFS达21个月，治疗不良反应可耐受，患者生活质量明显提高。通过本例患者治疗表明安罗替尼联合伊立替康二线治疗SCLC患者具有较好的疗效，能够较好地延长患者PFS及OS，安全性较好。但是此例为个案报道，存在一定的局限性，尚需要大样本量并进行多中心前瞻性研究安罗替尼联合伊立替康二线治疗SCLC的临床价值的作用机制。