COVID-19 中相关炎症因子的临床价值探讨

唐欢欢，李 琪，2，3，贾盼红，周向东，2，3

（1. 海南医学院第一附属医院呼吸内科，海南 海口570102；2. 海南医学院急救与创伤研究教育部重点实验室，海南 海口571199；3.中国医学科学院海岛急救医学创新单元（2019RU013），海南 海口571199）

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由一种新型的冠状病毒感染而导致的急性呼吸道传染病，主要临床表现为发热、干咳、乏力等临床表现。该冠状病毒正式命名为严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）［1］。COVID-19 重 症 或 危 重 症患者的免疫系统异常激活，免疫细胞释放大量细胞因子造成严重的全身炎症反应，最终导致患者炎症损伤，严重者多死于多器官功能衰竭［2，3］。临床用于诊断疾病或者判断病情严重性的炎症性指标较多，本文对白介素-6（IL-6）、C-反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、淋巴细胞等炎症指标在COVID-19 中的应用价值进行综述，以期为临床评估病情提供相关依据。

1 IL‑6

IL-6 是一种具有多种生物学活性的炎性因子，由多种淋巴细胞和非淋巴细胞分泌，为机体复杂细胞因子网络必需成分之一［4，5］。在感染发病初期，IL-6 适当升高有助于维持机体内部稳态、抵御各种病原体，但其大量释放不仅诱发过度炎症反应及组织器官损伤，还诱发微循环与血管内皮等一系列病理 改 变［6，7］。何 梅 梅 等［8］总 结70 例COVID-19 患 者的临床资料发现，重症患者与轻型患者相比，血清IL-6 呈异常升高（P＜0.05）。周敏等［9］回顾性分析60 例COVID-19 患者的临床数据发现，血清IL-6 因子水平每增加一个单位，患者出现临床严重事件的风险增加2%，提示血清IL-6 水平升高可能是COVID-19 患者病情加重的独立危险因素之一。国外学者Guirao 等［10］通 过 对50 例COVID-19 患 者 的 实 验室结果进行比较，发现病情更严重的患者体内的IL-6 水平更高。同时通过ROC 曲线分析，设置了35 pg/mL 为血清IL-6 的临界值，发现当高过该值时，COVID-19 患者的死亡风险和ICU 入院率均升高，建议可作为区分轻症和重症患者的指标之一。

但IL-6 在炎症过程中反应较快，无法用来鉴别诊断细菌或者病毒感染。虽不能作为COVID-19 的诊断标准，IL-6 水平与已确诊的COVID-19 患者的病情程度呈正相关，IL-6 水平升高提示病情加重。另外，对于国外学者提出的轻重症临界值，该研究样本量较小，且研究对象多为当地本国人，未纳入全国甚至全世界各地区样本，对我国的临床应用具有一定的参考意义，仍需收集更大的样本数据进一步分析。

2 CRP

CRP 是反映机体炎症程度的最常见指标，机体遭受病毒、细菌等感染引发炎症时，肝脏大量合成、释放CRP，血液中CRP 水平升高至基础值的数十甚至数百倍，可作为感染性疾病诊断的重要指标［11，12］。李国华等［13］通过分析110 例COVID-19 患者的临床数据发现，重型组、危重型组血清CRP 均比普通型组 高。罗 豫 川 等［14］在 对54 例 重 型COVID-19 患 者预后评估的研究中发现，死亡组CRP 明显高于非死亡组（P＜0.05）。闫美田等［15］通过回顾性分析145例COVID-19 确诊患者的出院预后状况，发现CRP是死亡的独立危险因素之一，和死亡率具有正相关关 系。Ullah 等［16］在 对176 名COVID-19 患 者 的 回顾性研究发现CRP 值的升高可能预示院内死亡率更高。

结合上述报道，笔者认为CRP 可作为判断COVID-19 患者预后的指标之一，CRP 水平越高，重型COVID-19 患者死亡率越高。Ullah 等［16］研究发现，住院期间CRP 值大于100 mg/dL，可能预示院内死亡的几率更高。但该数值仍需继续验证，因为研究还存在着一定的局限性，比如样本数量不够多，且部分患者在治疗的过程中存在治疗药物的更改，这也许影响了结果但并未得到分析。该值可作为参考，但仍需要进行大量样本的观察和分析。

3 PCT

在非感染情况下，PCT 一般由甲状腺细胞和肺的神经内分泌C 细胞产生，健康人群血清中含量较低。细菌感染产生的内毒素、引起机体炎症反应的细胞因子可能是诱导PCT 产生及升高的原因［17］。有学者认为，病毒感染一般不会引起PCT 升高，病毒感染引起γ 干扰素（IFN-γ）的释放，可进一步阻断PCT 合 成［18］。Li 等［19］在 对 武 汉 市 的132 例COVID-19 患者中发现随着病情的加重，PCT 没有明显的变化。但在罗豫川等［14］的研究中，死亡组PCT 高于非死亡组（P＜0.05）；段秀群等［20］的研究中，COVID-19 中危重症患者与非危重症患者相比PCT 水平更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。

结合上述数据，笔者推断COVID-19 患者PCT的升高提示存在继发细菌感染。当肺部遭到病毒感染后，小气道、肺泡黏膜屏障的完整性被破坏，呼吸道黏膜上皮细胞清除和黏附异物的能力降低，引起小气道及肺泡毛细血管扩张、渗出、水肿及通透性亢进，最终增加继发细菌感染的几率。重症COVID-19 患者多为高龄，常合并高血压、糖尿病等慢性疾病，机体免疫力低下，感染新冠病毒后极易合并细菌甚至其他微生物的感染。故PCT 值的升高，为是否联合使用抗细菌性抗生素药物提供了一定的参考，如患者存在病毒、细菌联合感染，正确选择抗生素联合抗感染可以提高治愈率。

4 淋巴细胞

淋巴细胞是白细胞的一种，是机体免疫应答功能的重要细胞成分之一。淋巴细胞具备识别、记忆抗原的能力，从而发挥清除异物和病毒的作用，维持机体内部稳定。淋巴细胞水平情况能体现感染者体内炎症反应和免疫状态，对疾病诊断有重要参考价值［21］。钟南山院士团队在对1 099 例COVID-19 患者的研究分析中发现，入院时淋巴细胞下降比例为82.1%［22］。Huang 等［23］在柳叶刀杂志上发表的文章指出，经过对41 例COVID-19 患者的研究，发现有63%的患者出现淋巴细胞减少症。谭辉等［24］的一篇Meta 分析显示，中国武汉地区和非武汉地区重症COVID-19 患者淋巴细胞计数均明显降低（P＜0.000 1）。丁敬美等［25］的研究数据显示，影响COVID-19 患者转归的最大因素是淋巴细胞细胞计数，即患者住院期间淋巴细胞计数水平越高，治愈出院可能性越大，反之淋巴细胞计数水平越低，导致死亡的几率越高。这与某些学者提出的血液中淋巴细胞百分比与COVID-19 的严重程度和预后呈负相关的观点相吻合［26，27］。

淋巴细胞在患者感染新冠病毒后降低，为诊断COVID-19 的标准之一，其与患者的转归也有一定的关系，治疗过程淋巴细胞计数水平升高提示好转出院的可能性较大。在COVID-19 患者的治疗中需密切监测淋巴细胞数值的变化，有助于COVID-19的诊断，对患者的转归有一定的提示意义。

5 其他指标

血清样淀粉蛋白A（SSA）是由肝脏细胞合成的急性时相蛋白，健康人血清中SAA 水平较低，当人体受到细菌、病毒支原体、衣原体感染时会升高，但半衰期短，病毒恢复期迅速下降［28］。大部分回顾性分析表明，COVID-19 患者SAA 均有升高，但升高幅度无IL-6、PCT 等明显，且其特异性不高，无法作为COVID-19 诊断依据，但或许可作为感染情况好转的依据。D-二聚体是一种反映纤溶亢进和高凝状态的标志物，当机体发生严重炎症反应时，血管内皮损伤，激活机体凝血机制，消耗大量凝血因子，进而引起D-二聚体明显升高。Huang 等［23］在COVID-19 患者的研究中发现92%的死亡患者血D-二聚体水平升高，且D-二聚体入院水平大于1 μg/L 与院内死亡率具有高相关性，凝血纤溶失衡反过来也会进一步加剧炎症反应。

6 讨论

COVID-19 具有传染性强、病死率高、进展快的特点，一旦发生感染，部分患者病情进展迅速，极易引起呼吸困难、低氧血症、休克、急性呼吸窘迫综合征、难以纠正的代谢性酸中毒和凝血功能障碍等情况危及生命［29］。免疫反应与细胞因子风暴在COVID-19 患者病情的发生、发展中起重要作用，因此对COVID-19 患者尤其是重症及危重症患者进行相关炎症因子的密切监测显得更加重要。对COVID-19疑似病例可结合临床症状及淋巴细胞数值的降低来协助诊断。而对已确诊的COVID-19 患者，可通过联合观察IL-6、CRP、PCT 数值的走势来分析病情走向，IL-6、CRP 数值的不断升高可能提示病情的加重。IL-6 为35 pg/mL 可以考虑作为区分轻症和重症的指标，CRP 值大于100 mg/dL，预示院内死亡的几率可能更高。PCT 数值的升高预示可能存在合并细菌感染，尽快完善痰病原学检查可协助更加准确地判断，有利于联合使用抗生素更好地控制病情。SSA 可用来预示病情治疗的走向。而D-二聚体值的升高预示有血栓风险形成的可能，可能进一步加重炎症反应，做好预防血栓的措施非常重要，具有心血管疾病或者心血管高危因素的病人常会因为血栓引起的心梗、脑卒中、肺栓塞而出现生命危险。

7 展望

通过相关的回顾性分析发现，IL-6、CRP、PCT、淋巴细胞在COVID-19 患者病情的评估中都起到了一定作用，具有各自的价值。在对COVID-19 患者进行病情评估时，结合患者临床表现及多种炎症因子的数值变化共同分析，能更加合理地指导下一步诊疗方案。但应注意机体对外来感染进行防御反应，是通过一系列免疫相关功能综合作用实现的。本文虽然将常用的感染炎症指标分别进行分析，但实际上它们在疾病中是密不可分的，相互作用、相互影响。机体的反应较为复杂，病情出现变化不仅是单因子的作用，还受多因子影响。这些指标变化除了预示着COVID-19 病情变化外，是否还存在别的警示作用也是下一步需要继续探索的。

作者贡献度说明：

唐欢欢：完成相关文献资料的收集和分析及论文初稿的写作；贾盼红、李琪：参与文献资料的分析、整理；周向东：项目的构思者及负责人，指导论文写作。全体作者都阅读并同意最终的文本。