DCE-MRI预测晚期非小细胞肺癌患者对安罗替尼的治疗反应

高恒兴 钟晓飞 张莉 李洪波 张亚龙 邹雪雪

(滨州医学院附属医院 1呼吸与危重症医学科，山东 滨州 256603；2放射科；3麻醉科；4病理科)

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，而非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总数的85%〔1,2〕。近年来，对NSCLC分子机制的认识有所增加，这使得靶向药物的研发成为可能〔3～5〕。盐酸安罗替尼(AL3818)是一种抑制肿瘤血管生成和增殖的新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)〔6〕。两项随机Ⅱ/Ⅲ期试验表明，安罗替尼能显著延长患者的整体生存率和无进展生存率〔3,7〕。

目前有些研究评估了可用于预测NSCLC患者治疗效果的方法。Lin等〔8〕通过研究证实，7-lncRNA可预测NSCLC患者的整体生存率，特别是那些在疾病早期携带野生型KRAS或内皮生长因子受体(EGFR)的患者。Zhuo等〔9〕结果表明，阿特珠单抗的临床疗效由循环免疫细胞比值和血清肿瘤标志物水平决定。Ota等〔10〕证明免疫组织化学能够准确地预测NSCLC患者的治疗结局。

然而，上述诊断技术耗时长且对试验技术要求高。而动态增强磁共振成像(DCE-MRI)是一种用于预测治疗反应的无创成像技术〔11,12〕并可以评价肿瘤微血管的通透性〔13,14〕。此外，DCE-MRI参数可用于评价抗血管生成药物对肿瘤微血管的影响〔15,16〕。本研究旨在探讨DCE-MRI在晚期NSCLC治疗中的应用价值。

1 对象和方法

1.1研究对象 本研究经滨州医学院附属医院伦理委员会批准。所有患者提供知情同意书。这项研究的实施符合赫尔辛基宣言〔17〕。在应用抗血管生成治疗前，通过胸部计算机断层扫描(CT)、颅脑MRI、骨骼显像及腹部超声对患者进行临床分期。纳入标准：①NSCLC患者经组织学或细胞学确诊，进行了KRAS/EGFR突变检测；②研究对象东部合作肿瘤学组表现状态评分为0或1分；③一线和二线抗肿瘤治疗后疾病进展；④患者能够配合完成胸部CT和MRI检查。排除标准：①空洞型的中心型鳞状细胞癌;②因药物不良反应退出研究的患者(n=2)。最终纳入了36例患者。

1.2方法 盐酸安罗替尼胶囊按照每日12 mg的剂量服用，每个周期定义为口服药物2 w，之后停用1 w〔3〕，该治疗方案与AVAiL试验相同〔7〕。所有患者在治疗前1 w内和3个疗程后分别接受胸部DCE-MRI和CT扫描检查。MRI与CT检查之间至少间隔24 h。

1.3图像采集 所有患者采用128层螺旋CT扫描仪进行普通胸部CT扫描，扫描参数如下：120 kV，150 mA，切片厚度0.625 mm。

DCE-MRI是通过使用3.0 T MRI系统和一个专用的接收6通道相控阵线圈来完成。扫描参数：重复时间4 ms；回波时间1.2 ms；视野(FOV)380 mm×380 mm；切片厚度4 mm；矩阵224×160；加速度因子2。采集非CE图像(五期)。然后将造影剂GD-DTPA(0.1 mmol/kg)以3.0 ml/s的速度经留置静脉导管注入肘前静脉，同时采集CE图像(35期)。采集全肺LAVA序列图像。所有患者在此过程中保持平静呼吸动作。

1.4图像分析 在整个过程中由检查者评估CT图像上肿瘤的位置、数量、形态和解剖特征及每个层面上肿瘤的最大直径。

在工作站上重建DCE-MRI，并由两位经验丰富的放射科医生进行一致性分析。在排除可见血管和坏死的肿瘤最大直径的横断面上手动绘制感兴趣区域(ROI)。容量转换常数(Ktrans)、血管外细胞外容积分数(Ve)和速率常数(Kep)通过使用软件包进行分析。在静脉注射低分子量造影剂后，一部分造影剂通过外周微循环渗漏到血管外细胞外间隙，这体现在T1信号强度的增加〔18〕。所有图像由两位具有6年以上诊断肺部疾病经验的放射科医生处理。

1.5治疗效果评估 根据RECIST1.1标准，治疗疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定期(SD)和进展期(PD)〔19〕。

1.6统计分析 采用SPSS25.0软件进行单因素分析、t检验、Pearson相关分析、多重线性回归分析。

2 结 果

2.1人口统计学和临床数据 所有患者接受肿瘤治疗。其中，17例(47%)接受了至少两种化疗方案，19例(53%)在入组前接受了TKI药物治疗(存在EGFR突变或ALK重排)和一种化疗方案。治疗前、后肿瘤直径为2.3～7.4〔平均(4.7±1.5)〕cm和0.5～5.1〔平均(2.6±1.3)〕cm。治疗后患者的肿瘤体积均有所减小，缩小率为16.9%～90.0%。根据RECIST标准，25例PR患者和11例SD患者。

2.2KRAS和EGFR突变 所有患者进行了EGFR(第19～21外显子)和KRAS的突变分析。其中检测到7例EGFR突变，包括第20外显子突变5例，第21外显子突变2例。有7例检测到KRAS突变。

2.3治疗前后DCE-MRI参数水平与基线参数CT肿瘤大小比较 治疗后Ktrans、Ve 和Kep均明显低于治疗前(P<0.001)。见表1。表明基线Ktrans和Ve 与根据基于CT的RECIST疗效评估标准有关。

表1 安罗替尼治疗前后DCE-MRI参数

2.4基线DCE-MRI参数和治疗反应 基线Ktrans、Ve和Kep数值与CT肺瘤缩小率见图1。治疗后肿瘤体积缩小率与基线Ktrans呈正相关(r=0.643,P<0.001)，与基线Ve 呈负相关(r=-0.368，P=0.027)，与基线Kep无相关性(r=-0.207,P=0.226)。

图1 Ktrans、Ve和Kep基线值与CT肿瘤缩小率的相关性

2.5治疗反应预测因子的多元线性回归分析 基线Ktrans是治疗反应的一个重要预测因子，见表2。基线Ktrans值越高提示治疗反应越好。

表2 基线DCE-MRI参数的多元线性回归模型分析预测药物的治疗反应

3 讨 论

盐酸安罗替尼作为一种抗肿瘤血管生成药物，可通过作用于多种受体来抑制肿瘤血管生成和生长，而与EGFR或KRAS突变状态无关〔3〕。鉴于前期抗肿瘤治疗后患者病情进展，如果再次选择不适当的治疗，这些患者的治疗将会推迟，导致预后不佳。因此，在开始使用之前如果能及时评估和预测药物是否有效，是非常有意义的。

目前，疗效评价的公认标准是测量治疗后肿瘤体积的变化，这也被用于大多数临床试验〔20～23〕。然而，通过评估肿瘤体积变化来评估肿瘤治疗效果是有局限性的，尤其是在评估旨在控制疾病进展的新型抗癌药物疗效方面〔24～26〕。这是因为与治疗后的功能性变化相比，肿瘤的形态学变化相对落后。DCE-MRI技术是一种重要的医学科技技术，它集合了组织的解剖形态和微循环灌注，从宏观和微观两个角度〔27〕，通过测量药代动力学参数(Ktrans、Ve和Kep)〔28〕并提供肿瘤灌注、毛细血管通透性和渗漏空间〔29〕的信息来分析组织的生理结构和功能代谢的特征。因此，DCE-MRI参数可作为一种有效的工具，为新型抗肿瘤药物治疗效应提供依据。

理论上，DCE-MRI能够对病变进行诊断和分析及评价疗效。本研究表明在晚期NSCLC中，安罗替尼治疗后DCE-MRI参数降低。Ktrans、Ve 和Kep的降低被认为是由于安罗替尼的抗血管生成作用，这与DCE-MRI用于评价其他NSCLC治疗效果的一些研究有着相似的结果〔29,30〕。

本研究发现治疗前Ktrans愈高、Ve 值愈低则肿瘤的治疗效果就越好。原因为肿瘤的血液供应越丰富、毛细血管的通透性越好，抗血管生成药物就越容易渗透到肿瘤中发挥作用。

以往研究表明，DCE-MRI选择合适的药物进行个体化治疗是很有潜力的〔31,32〕。本研究结果表明Ktrans可以作为预测因子，即在治疗前Ktrans值愈高，则安罗替尼的治疗效果会更佳，这与Zhang等〔30〕的结果是一致的。然而，在以往的一些研究中观察到的可以用来预测治疗反应的参数是不同的〔11,33,34〕。这些结果之间的差异可能是由于多种因素造成的，如治疗方案的不同、肿瘤类型和以前的治疗史，这将在未来的研究中进一步证实。

通过胸部CT测量肺癌治疗前后体积的变化是评价治疗效果的传统方法。本研究发现DCE-MRI参数在预测和评估肿瘤对安罗替尼的治疗反应方面有很大的潜力，证实DCE-MRI可以用来评估肿瘤的功能性变化。这是首次将DCE-MRI应用于安罗替尼治疗晚期NSCLC疗效评价的研究，这将为患者评价和预测疗效提供有效手段。