桂枝甘草龙骨牡蛎加味汤治疗冠心病室性期前收缩疗效及安全性的Meta分析

姜 旭，李玉峰，黄 宏，修晟尧，贾君迪

冠心病是常见的可致残甚至致死的严重疾病，《中国心血管病报告2015》显示[1]：2014年我国城市冠心病死亡率为107.5/10万，农村为105.37/10万。室性期前收缩是最常见的心律失常之一，也是多种器质性心脏病的主要临床表现。室性期前收缩可影响心肌供血，增加冠心病死亡风险，且严重的室性期前收缩可引发室性心动过速或心室颤动而导致猝死。目前，临床用于治疗心律失常的西药大多有一定的副作用，中医学在此领域具有明显的优势，因此，控制冠心病病人室性期前收缩次数具有显著的临床意义。室性期前收缩属于中医学“心悸”“怔忡”范畴，桂枝甘草龙骨牡蛎汤出自《伤寒论》，原方由桂枝、甘草、龙骨、牡蛎4味中药组成，以温补心阳、安神定悸为主要功效。临床治疗中，现代医生多根据病人症状和治疗经验，在桂枝甘草龙骨牡蛎汤基础上进行加减，以奏安神定悸之效果。本研究应用计算机及手动补充检索了国内外公开发表的冠心病室性期前收缩的随机对照试验，并提取相关资料，采用循证医学 Meta分析法系统评价了桂枝甘草龙骨牡蛎加味汤对冠心病室性期前收缩的影响。

1 资料与方法

1.1 研究类型 选取公开发表的中文及外文随机对照试验，无论是否采用盲法。

1.2 纳入标准 有明确的冠心病室性期前收缩诊断，具体诊断标准符合公认的冠心病诊断标准和室性期前收缩诊断标准。

1.3 干预措施 在常规冠心病一般治疗基础上，试验组给予桂枝甘草龙骨牡蛎加味汤治疗，治疗开始的时间、疗程、剂量不限，组间均衡性好。

1.4 主要结局指标 总有效率、24 h动态心电图室性期前收缩次数、中医证候评分和不良反应(包括头晕、恶心、腹泻等)为主要结局指标。

1.5 排除标准 病例对照试验、回顾性对照试验、自身前后对照试验、非随机对照试验以及无对照试验；重复发表的文献。

1.6 文献检索策略 检索中国知网(CNKI)、万方、维普、中国生物医学文献数据库(CBM)、Web of Science、PubMed、Cochrane Library、EMbase。检索时限：1999年3月5日—2019年3月5日。中文检索词：冠心病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、室性期前收缩、室性期前收缩、期前收缩、室性心律失常、桂枝甘草龙骨牡蛎，英文检索词：coronary heart disease，ventricular premature beat，guizhigancaolonggumuli。语种不限。同时手工检索杂志刊登的相关文献，检索未发表的灰色文献，对文献进行质量评价，纳入应用桂枝甘草龙骨牡蛎加味汤治疗冠心病室性期前收缩的合格文献。

1.7 文献资料提取 根据纳入标准和排除标准，由两名研究者独立互盲对所搜集文献的标题和摘要进行阅读和筛选，对筛选获得的文献阅读全文，以判定其是否符合研究的纳入标准。之后对所纳入的文献进行资料提取，具体提取资料包括题名、作者、出处、发表年份、研究对象、研究对象的一般信息(如病人例数、性别、年龄、病程)、干预方法、疗程、失访例数、结局指标。并相互核对，通过讨论或由第3方协助解决分歧。

1.8 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。对于二分类变量采用相对危险度(RR)值表示组间差异性，连续性变量采用加权均方差(WMD)表示组间差异性，同时计算95%置性区间(CI)。各研究间异质性检验采用χ2检验(取α=0.1为检验水准)，并结合I2值进行定量分析，若各研究间异质性较小，采用固定效应模型；若研究间异质性较大，尽可能找出异质性来源，如不存在临床或方法学异质性，则采用随机效应模型分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 通过筛选，获得89篇文献，之后对其进行逐层筛选，最终纳入9篇文献[2-10]，全部为中文文献。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 文献的基本特征和方法学质量评价 共纳入9篇文献，涉及755例病人，均有明确的冠心病室性期前收缩诊断，其中试验组378例，对照组377例。应用χ2检验对纳入研究的基线指标(年龄、性别、病程等)进行评估，结果显示，各文献中试验组与对照组的基线水平差异无统计学意义。纳入文献的基本特征见表1。偏倚风险见图2。

表1 纳入研究的基本特征

图2 偏倚风险图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率 6篇[2-7]文献提及了总有效率，各研究间异质性较小(I2=34%，P=0.18)，故应用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组总有效率明显优于对照组，差异有统计学意义[RR=1.35，95%CI(1.20，1.51)，Z=5.19，P<0.000 01]。详见图3。

图3 两组总有效率比较的森林图

2.3.2 24 h动态心电图室性期前收缩次数 7篇[2，4，6-10]文献提及了24 h动态心电图室性期前收缩次数，各研究间异质性较大(I2=98%，P<0.000 01)，分析异质性来源，1篇[10]文献存在较大的随机分组风险，1篇[6]文献存在选择偏移，剔除上述2篇文献后各研究间异质性较小。Meta分析结果显示，试验组24 h室性期前收缩次数改善情况优于对照组，差异有统计学意义[MD=735.11，95%CI(731.29，738.93)，Z=377.38，P<0.000 01]。详见图4。

图4 两组24 h室性期前收缩次数改善情况比较的森林图

2.3.3 中医证候评分 8篇[2，4-10]文献提及了中医证候评分，各组间异质性较大(I2=100%，P<0.000 01)。分析异质性来源，中医证候评分标准不同，且测量偏倚较大，应选用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组中医证候评分改善情况优于对照组，差异有统计学意义[MD=4.57，95%CI(3.03，6.10)，Z=5.83，P<0.000 01]。详见图5。

图5 两组中医证候评分改善情况比较的森林图

2.3.4 不良反应 5篇[6-10]文献提及了服药后的不良反应，异质性较小(I2=30%，P=0.22)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组不良反应发生情况比较差异无统计学意义[RR=0.62，95%CI(0.35，1.08)，Z=1.69，P=0.09]。详见图6。

图6 两组不良反应发生率比较的森林图

3 讨 论

室性期前收缩是最常见的心律失常之一，指希氏束分叉以下部位过早发生的、提前的心肌除极引起的心脏搏动。表现为心悸，严重者可表现为较长的心脏停歇，桡动脉搏动减弱或消失，心绞痛、高血压甚至晕厥。室性期前收缩可发生于器质性心脏病病人中，也可见于正常人，且室性期前收缩可引起左心功能减退，增加猝死风险。目前西医治疗方面多以减轻症状、改善左心功能和预防猝死为主，然而抗心律失常药物多伴有致心律失常的副作用，对于症状明显的室性期前收缩病人，也可考虑射频消融术，但仍有复发的风险。

《诸病源候论·伤寒病诸候》中说：“悸者，动也，谓心下悸动也”[11]。桂枝甘草龙骨牡蛎汤方中桂枝、甘草具有温阳复脉的功效；生龙骨、生牡蛎可安神定惊，故具有温心阳、安心神、定悸的功效。对于冠心病引起的室性期前收缩可加用延胡索、丹参等药物以达活血祛瘀、通络止痛的效果。

目前，西医对室性期前收缩的病因研究仍不明确，多归结为自律性增高、触发活动与折返机制。研究表示桂枝甘草龙骨牡蛎汤抗心律失常的机制与调节离子通道、改善应激状态相关[12]。朱明军等[13]通过大鼠实验表明，桂枝甘草龙骨牡蛎汤具有明显的抗实验性心律失常作用。

本研究结果表明，桂枝甘草龙骨牡蛎加味汤能够明显改善冠心病室性期前收缩病人的临床症状，改善中医证候积分，降低24 h室性期前收缩次数，安全性较好，可应用于临床。

本研究存在一些局限性：①纳入的文献均为小样本随机对照试验，均为国内研究，且文献质量较低；②尽管研究有明确的纳入标准，但大部分研究未提及具体的随机方法及分配隐藏，选择偏倚较大。下一步应着力于多中心、双盲、随机对照试验；详细描述随机方法和分配隐藏的具体方法；并统一桂枝甘草龙骨牡蛎加味汤的组成及治疗用量。

相比常规治疗，加用桂枝甘草龙骨牡蛎加味汤治疗冠心病室性期前收缩的临床疗效及安全性具有明显的优势。桂枝甘草龙骨牡蛎加味汤能够改善冠心病室性期前收缩病人的症状和体征，且无明显副作用。