迷走神经刺激术对癫痫病人心率变异性影响的Meta分析

李 媛，景 玮，李新毅，贺则凡

癫痫是神经系统疾病中发病率最高的慢性疾病之一，其临床特征为脑细胞发作性异常放电引起的反复、刻板的痫样发作。国内外癫痫的患病率为0.5%～1.0%[1]，全球范围内有5 000多万例癫痫病人，在中低收入国家，癫痫发病率约为每年139/10万，远高于高收入国家癫痫发病率(每年48.9/10万)[2]。癫痫猝死(sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP)是指癫痫病人中突然发生的、非外伤或溺水引起的，除外癫痫持续状态，尸检没有可致死的毒理学和解剖学原因的死亡[3]。据统计，癫痫病人猝死的发生率高达0.09%～0.23%，是普通人群发生猝死风险的20余倍[4]。尽管多数病人经过合理正规的抗癫痫药物治疗后，预后良好，然而约30%的病人仍发展为耐药性癫痫[5]，外科手术切除癫痫病灶只适用于其中少数符合手术适应证的病人[6]。而神经调控技术，例如迷走神经刺激术(vagus nerve stimulation，VNS)以及脑深部核团刺激(deep brain stimulation，DBS)等成为耐药性癫痫治疗的重要辅助手段[7-8]，显示出良好的临床治疗价值[9]。

癫痫病人生活质量不仅受发作频率和程度的影响，抑郁障碍、焦虑障碍以及自主神经系统等症状常导致癫痫病人发作加剧、生命质量降低[10]。作为一种神经调控治疗方式，迷走神经刺激术虽然无法彻底治愈癫痫，但可以有效减少癫痫发作次数，缓解癫痫发作严重程度，进而改善病人的生活质量[11]。迷走神经刺激术是一种特殊的颅外神经刺激形式，通过刺激迷走神经达到控制癫痫发作的作用。目前，迷走神经刺激术对耐药性癫痫病人症状的缓解作用已得到公认[12-13]。迷走神经刺激术仅需在颈、胸部皮肤做切口，与其他神经调控治疗方式相比，具有创伤小、愈合快的微创优势。迷走神经刺激术将电极放置于左颈总动脉和颈外静脉之间的左侧迷走神经周围，电极连接皮下脉冲发生器，利用编程系统对脉冲频率、脉宽、输出电流、信号开关时间等参数进行了调整。迷走神经包括传入纤维和传出纤维，与颅内孤束核、丘脑、海马、杏仁核相联系，之后上行至大脑皮层，其可释放神经递质，影响皮层的兴奋性，从而有效控制癫痫发作[14]。

迷走神经刺激术后，随着发作频率的下降，常伴随着情绪、工作和学习能力的改善[15]。有研究发现，这些临床症状的改善并非与癫痫发作频率的减少呈正相关，发作减少的癫痫病人不一定会出现类似改善，因此，提示该效应可能是迷走神经刺激术的作用[16]。迷走神经刺激术的大部分副作用，如咳嗽、声音嘶哑或者声音改变、感觉异常和呼吸困难等随着时间的推移而减少，并且是可逆的[17-18]。迷走神经是调节心血管活动的重要神经之一，兴奋时可引起心脏负性频率、负性传导和负性肌力效应。现有研究表明，迷走神经刺激术对心肌缺血再灌注有一定的保护作用[19-20]，可以治疗心力衰竭、心房颤动[21-22]，均提示迷走神经刺激术对心脏具有保护作用。2010年，Spuck等[23]回顾105例病人118次迷走神经刺激术并发症时指出，迷走神经刺激术后存在心律失常的可能性。迄今为止，迷走神经刺激术对于癫痫病人的自主神经功能，尤其是心脏自主神经功能有何种影响，尚无一致结论。目前有多种评价癫痫病人自主神经功能的方法，例如心率变异性(heart rate variability，HRV)、直立倾斜试验、交感皮肤反应等[24]。其中，心率变异性是一种采用快速傅里叶变换分析心电图R-R间期变异，从而间接反映心脏自主神经功能的无创方法，心率变异性降低代表心脏自主神经功能损害。心率变异性分析具有便捷、易重复并且灵敏的特点，在临床工作中应用广泛[25]。本研究以心率变异性的低频成分(low frequency，LF，代表交感神经和副交感神经综合调节)和高频成分(high frequency，HF，代表副交感神经调节)作为评价指标，系统收集迷走神经刺激术对癫痫病人心率变异性影响的临床试验并进行分析，以评价癫痫病人迷走神经刺激术后自主神经系统的变化。

1 资料与方法

1.1 研究对象 数据库建库至2020年2月公开发表的关于癫痫病人迷走神经刺激术前后心率变异性变化的病例对照研究。

1.2 文献检索

1.2.1 文献检索范围 检索中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台、Clinical Trials.gov、EMbase、PubMed、Cochrane Library、Web of Knowledge、FDA.gov等数据库，选择报道癫痫病人迷走神经刺激术前后心率变异性水平且符合纳入标准的文献。此外，本研究手工搜索迷走神经刺激术及心率变异性相关的文献及综述的参考文献，以避免漏查文献。

1.2.2 文献检索策略 CNKI、万方数据知识服务平台等中文数据库使用的检索词为“癫痫”“心率变异性”“迷走神经刺激术”等。PubMed等外文数据库检索过程主要参考MeSH医学主题词及自由词。MeSH主题词：“epilepsy” and “vagus nerve stimulation”；自由词：“seizure disorder”“seizure disorders”“awakening epilepsy”“epilepsy，awakening”“cryptogenic epilepsies”“epilepsies”“epilepsies，cryptogenic”“nerve stimulation，vagus”“nerve stimulations，vagus”“stimulation，vagus nerve”“stimulations，vagus nerve”“epilepsy，cryptogenic”“aura”“vagus nerve stimulations”“vagal nerve stimulation”“nerve stimulation，vagal”“nerve stimulations，vagal”“stimulation，vagal nerve”“stimulations，vagal nerve”“auras”“cryptogenic epilepsy”“vagal nerve stimulations”及“heart rate variability”。

以 PubMed为例检索式：((((((((((((((“epilepsy”[MeSH])OR epilepsies)OR seizure disorder)OR seizure disorders)OR awakening epilepsy)OR epilepsy，awakening)OR epilepsy，cryptogenic)OR cryptogenic epilepsies)OR cryptogenic epilepsy)OR epilepsies，cryptogenic)OR aura)OR auras))AND((((((((((((“vagus nerve stimulation”[MeSH])OR nerve stimulation，vagus)OR nerve stimulations，vagus)OR stimulation，vagus nerve)OR stimulations，vagus nerve)OR vagus nerve stimulations)OR vagal nerve stimulation)OR nerve stimulation，vagal)OR nerve stimulations，vagal)OR stimulation，vagal nerve)OR vagal nerve stimulations)OR stimulations，vagal nerve))AND heart rate variability。

浏览初步检索得到文献的题目及摘要，剔除无关研究，再审阅全文，依据其是否符合纳入标准及是否含有符合要求的数据确认纳入文献，进一步进行数据提取。具体检索流程见图1。

图1 文献筛选流程图

1.3 纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准 ①研究类型：关于迷走神经刺激术前后癫痫病人心率变异性变化的病例对照研究；②研究对象：耐药性癫痫病人，即癫痫诊断明确，服用两种以上抗癫痫药物癫痫症状无明显改善的病人；③所有病人可以配合治疗，无周围神经病等自主神经功能损害病史；④干预措施：迷走神经刺激术；⑤结局指标：含有心率变异性的HF和LF。

1.3.2 排除标准 ①重复发表的文献、个案报道、论著或综述等；②研究对象为非耐药性癫痫病人以及排除标准不明确的文献；③干预措施中刺激靶点非迷走神经或刺激靶点不详；④样本取自同一医院且发表年份接近，可能存在重复样本的研究；⑤结局指标为非量化指标如图像等，或结局指标不明确、无法提取有效数据的文献；⑥低质量文献[Newcastle-Ottawa Scale(NOS)评分<5分]。

1.4 数据提取 本研究分别由两位相互独立的研究人员，根据纳入与排除标准对文献进行筛选。首先，初步阅读文献题目和摘要，剔除不符合纳入标准和重复的文献。然后，对初步筛选出的文献进一步阅读全文，确定可能纳入的文献，并且交叉核对结果。最后，共同讨论存在异议的文献，若不能取得一致意见，则请第3位研究人员进一步评价。资料提取内容包括：①一般资料，包括作者、发表日期、国籍等；②研究对象年龄、性别、干预措施、国籍等；③结局指标：心率变异性的LF和HF值。

1.5 证据水平及质量评价 由两位研究人员采用NOS量表分别对拟纳入的病例对照研究的方法学质量进行评价。评价内容包括组间可比性、对象的选择以及结局因素的测定等。具体方法如下：①研究对象的选择。迷走神经刺激术组的代表性、对照组的选择、行迷走神经刺激术的适应证、结局指标，每项1分。② 组间可比性。是否控制重要的混杂因素、是否校正混杂因素，每项1分。③结局因素的测定。结局指标的评价、结局事件随访是否充分和完整，每项3分。总评分为9分，≥5分为合格文献。

1.6 统计学处理 使用RevMan 5.3软件进行Meta分析。由于各研究诊断标准、样本纳入与排除标准不同、测量方法差异，应用随机效应模型(random effects)以及标准化均方差(standardized mean difference，SMD)评估效应量。各研究间的异质性采用χ2检验，结合I2值及森林图进行分析。计算95%置信区间(confidence interval，CI)及双侧Z检验和P值。若I2<50%且P>0.1，考虑研究间异质性小；若SMD不包含0，且P<0.05，则考虑差异有统计学意义。如果异质性大，逐一排除影响大的研究进行敏感性分析，或采用漏斗图使用剪补法，观察异质性及合并效应量的变化情况。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初步检索获得相关文献138篇，经过去除重复文献、阅读题目及摘要和全文等，最终纳入9篇[26-34]文献。

2.2 纳入文献的基本特征 纳入的9项研究于1992年—2018年发表，样本量为4～32例，共122例；年龄8～49岁。纳入研究基本情况见表1。

表1 纳入研究基本情况

2.3 Meta分析结果

2.3.1 LF值 9项[26-34]研究报道了癫痫病人迷走神经刺激术前后心率变异性的LF值变化，以手术前后LF值为结局指标，各项研究之间存在异质性(P=0.02，I2=53%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，迷走神经刺激术前后LF值比较差异无统计学意义[SMD=-0.06，95%CI(-0.45，0.33)，P=0.77]。详见图2。

图2 迷走神经刺激术前后癫痫病人心率变异性LF值比较的森林图

采用倒漏斗图法检测发表偏倚，倒漏斗图基本对称，但仍存在发表偏倚，详见图3。鉴于此，运用剪补法以增补虚拟文献的方式来评估发表偏倚对Meta分析结果的影响程度，结果提示无缺失文献，结论与未剪补结论一致，提示敏感性不高，结果相对稳定、可靠。说明研究结果较稳定、漏斗图基本对称，存在发表偏倚可能性较小。

图3 心率变异性LF值的漏斗图

2.3.2 HF值 9项[26-34]研究均报道了癫痫病人迷走神经刺激术前后HF值的变化，以手术前后HF值为结局指标，各项研究间存在异质性(P=0.04，I2=47%)，采用固定效应模型进行合并效应分析。结果显示，迷走神经刺激术前后HF值差异无统计学意义[SMD=-0.05，95%CI(-0.31，0.20)，P=0.68]。详见图4。

图4 迷走神经刺激术前后癫痫病人心率变异性HF值比较的森林图

采用倒漏斗图法检测发表偏倚，倒漏斗图基本对称，但仍存在发表偏倚，详见图5。进一步运用剪补法以增补虚拟文献的方式来评估发表偏倚对结果的影响程度，结论与未剪补结论一致，提示结果相对稳定、可靠。说明研究结果较为稳定，漏斗图基本对称，存在发表偏倚可能性较小。

图5 心率变异性HF值的漏斗图

3 讨 论

现有研究已证实，部分癫痫病人存在自主神经功能障碍[35]，心率变异性作为反映心血管系统自主神经功能的指标，受到广泛关注。尽管目前已有多项关于迷走神经刺激术前后心率变异性变化的研究，但各项研究结果尚存有争议。部分研究显示，迷走神经刺激术后LF、HF均较术前升高[31]；也有研究显示，迷走神经刺激术后LF、HF均较术前减低[23-34]；也有研究显示，迷走神经刺激术后LF、HF较术前无明显变化[27-28]。本Meta分析共纳入9篇关于癫痫病人迷走神经刺激术后心率变异性变化的病例对照研究，通过合并效应分析，探讨迷走神经刺激术对癫痫病人心率变异性的影响，纳入的研究NOS评分均在5分以上，保证了Meta分析的可靠性。结果显示，迷走神经刺激术不影响癫痫病人的心率变异性，表明迷走神经刺激术与心血管自主神经功能障碍无显著关联。虽然尚缺乏证实存在心血管系统症状的癫痫病人无法施行迷走神经刺激术的证据，但是本Meta分析证实，迷走神经刺激术不会导致癫痫病人心血管自主神经功能障碍，即证实了迷走神经刺激术的安全性，对病人无疑是有利的。

本Meta分析结果显示，迷走神经刺激术前后LF及HF比较差异均无统计学意义。通过Meta分析发现癫痫病人LF及HF的SMD大多为负数，即为负效应，提示癫痫病人迷走神经刺激术前心率变异性大多数指标低于术后，SMD的绝对值相差越大，手术前后自主神经功能差异越大。本研究还发现，心率变异性相关指标下降与之前的一些研究结果一致，如：癫痫病人心率变异性中的频域指标HF低于正常人群，HF反映人体的迷走神经功能，迷走神经活性下降时，该数值也下降。据此推论，癫痫病人副交感神经受到抑制。相关研究发现，较高的副交感神经兴奋性是一个保护因素[36]，而癫痫病人的副交感神经受抑制[37]。迷走神经术不仅有抗心律失常的效果，而且可能降低癫痫猝死发生率[38]。因此，自主神经功能障碍类型可能分为交感亢进、副交感受抑制或者交感亢奋和副交感受抑制两者同时存在。

本研究结果提示，迷走神经刺激术后癫痫病人心率变异性无明显改变，可能是由于迷走神经刺激术电极放置的位置通常位于颈动脉和颈静脉之间无心脏分支的颈部下段，且手术选择缠绕对心率影响较小的左侧迷走神经，因此，迷走神经刺激术对病人心率变异性无明显影响。部分病人术后自主神经功能改善，可能是由于迷走神经刺激术可以减少癫痫病人发作频率，并减少抗癫痫药物剂量，间接改善自主神经功能。既往研究显示，抗癫痫药如卡马西平、加巴喷丁等药物[39]可以减少交感神经的传出，损害自主神经功能。一部分病人迷走神经刺激术后可减少抗癫痫药物剂量，间接保护自主神经功能，但迷走神经刺激术并不能逆转自主神经功能损害。

目前，癫痫病人存在的自主神经功能障碍类型仍存在争议，这可能与各个研究间的用药方案及临床合并症等因素有关。首先，一些特殊类型的药物可能会影响自主神经功能，比如增加γ-氨基丁酸递质的药物、钠离子通道阻滞剂等[40]。本Meta分析纳入的研究未明确排除自主神经功能受药物影响的样本，对结局指标会产生一定的偏差；癫痫病人常合并焦虑、抑郁等[41-42]，在高龄病人发病率高的疾病，如高血压、糖尿病[43-44]等可能影响心率变异性测量结果。本研究纳入的文献未明确排除合并焦虑、抑郁等的癫痫病人，以及合并高血压、糖尿病等的病人。

本研究存在以下局限性：①心率变异性受年龄、性别、体质指数等多种因素的影响，纳入的研究均以癫痫病人迷走神经刺激术前后的心率变异性为自身对照，虽然一定程度上可以减小误差，但不能完全排除相关混杂因素的干扰。②心率变异性的测量有24 h、10 min和5 min等多种方案，哪种方案最优尚存在争议。有学者认为，5 min的心电图对心率变异性的评价也是高度可靠的；但也有学者认为，24 h动态心电图可以更好地反映心脏功能的昼夜节律。本研究纳入的临床研究测量方法以5 min和24 h的测量方法为主，不尽一致，为异质性来源之一。③本研究纳入的样本基线资料如抗癫痫药物治疗方案、病程、手术时间和随访时间存在差异，均能造成研究结果的偏倚。④由于目前对癫痫病人的心率变异性研究还较少，而且漏斗图基本对称，因此，存在发表偏倚可能性较小，受到纳入研究样本数量、纳入标准不一致等的限制，导致本研究可能与实际情况存在偏差。但2012年一项Meta分析表明，癫痫病人心率变异性和自主神经功能与健康人存在一定差异，癫痫病人的HF较健康人群低，即迷走神经兴奋性受抑制[45]。因此，迷走神经刺激术与心率变异性的相关性是一个值得深入研究的方向。在未来的研究中，应针对以上局限性进一步改进，深入研究心率变异性在癫痫诊断中的机制和作用。

本研究首次对运用心率变异性相关指标评估癫痫病人自主神经功能障碍的临床研究进行筛选，并进行Meta分析，证实了迷走神经刺激术对心血管自主神经功能无明显影响，并且在安全的刺激参数范围内，迷走神经刺激术不影响中枢及周围神经系统的自主神经功能，可通过减少癫痫发作、减少抗癫痫药物剂量，从而保护和改善自主神经功能，为证实迷走神经刺激术安全性提供证据。纳入分析的研究异质性较高，总体样本量小。研究间异质性较高，LF及HF值的SMD值均呈负值，仅能说明癫痫病人存在自主神经功能障碍，具体为交感神经还是副交感神经功能紊乱尚不明确。今后可以继续关注相关研究，以及严格制定纳入研究的纳入与排除标准，增加样本量，降低研究间异质性，使相关研究更具说服力。